Дорипенем — антибиотик группы карбапенемов¶

Дорипенем — синтетический антибактериальный препарат широкого спектра действия, относящийся к группе карбапенемов (подклассу β-лактамных антибиотиков). Применяется в клинической практике в виде внутривенных инфузий для лечения тяжёлых бактериальных инфекций, в том числе вызванных микроорганизмами, устойчивыми к большинству других антибиотиков. Отличается от имипенема и меропенема относительно большей активностью в отношении синегнойной палочки (Pseudomonas aeruginosa) и некоторых неферментирующих грамотрицательных бактерий.

¶Химическая структура и механизм действия

По химическому строению дорипенем близок к другим карбапенемам: он содержит β-лактамное кольцо, соединённое с пятичленным азотсодержащим циклом. Особенность молекулы — наличие бициклической структуры, обеспечивающей устойчивость к большинству β-лактамаз (ферментов, разрушающих пенициллины и цефалоспорины).

Механизм действия основан на подавлении синтеза клеточной стенки бактерий. Дорипенем связывается с пенициллинсвязывающими белками (транспептидазами) и блокирует образование пептидогликана — ключевого компонента оболочки. В результате клетка теряет устойчивость к осмотическому давлению и погибает. Бактерицидный эффект развивается быстро и не зависит от концентрации в широком диапазоне.

Дорипенем устойчив к действию большинства плазмидных и хромосомных β-лактамаз, включая расширенного спектра (БЛРС), за исключением карбапенемаз некоторых типов (например, металло-β-лактамаз NDM, KPC-продуцирующих штаммов). Это ограничение характерно для всех карбапенемов и требует лабораторного контроля чувствительности.

¶Спектр активности

Препарат активен в отношении широкого круга аэробных и анаэробных микроорганизмов:

• Грамположительные: метициллинчувствительные стафилококки, стрептококки, энтерококки (умеренно).
• Грамотрицательные: кишечная палочка, клебсиелла, энтеробактер, протей, серратия, ацинетобактер, синегнойная палочка.
• Анаэробы: бактероиды, фузобактерии, клостридии, пептострептококки.

В отношении Pseudomonas aeruginosa дорипенем по активности сопоставим или несколько превосходит меропенем и имипенем, что определяет его применение при нозокомиальных (внутрибольничных) инфекциях.

¶Фармакокинетика

Дорипенем вводится только внутривенно, поскольку не всасывается в желудочно-кишечном тракте. После инфузии в течение 1 часа (или продлённой инфузии до 4 часов) максимальная концентрация в плазме достигается быстро. Связывание с белками плазмы низкое — около 8–11 %. Метаболизируется незначительно; основной путь выведения — почечная экскреция в неизменённом виде (около 70–80 % дозы). Период полувыведения составляет примерно 1 час, что требует введения каждые 8 часов.

У пациентов с нарушением функции почек дозу корректируют. При клиренсе креатинина ниже 30 мл/мин интервалы между введениями увеличивают. Препарат проникает в большинство тканей и жидкостей организма, включая лёгочную ткань, перитонеальную жидкость, мочу, желчь.

¶Клиническое применение

Дорипенем применяется при тяжёлых инфекциях, в том числе:

• внутрибольничная пневмония, включая вентилятор-ассоциированную;
• осложнённые инфекции мочевыводящих путей и пиелонефрит;
• осложнённые интраабдоминальные инфекции (перитонит, абсцессы);
• инфекции кожи и мягких тканей, включая диабетическую стопу;
• бактериемия, сепсис;
• эмпиема плевры, менингит (в составе комбинированной терапии).

Препарат часто назначают эмпирически при подозрении на полирезистентную флору до получения результатов микробиологического исследования, после чего возможна деэскалация терапии.

¶Дозирование и режим введения

Стандартная доза для взрослых — 500 мг каждые 8 часов внутривенно. При тяжёлых инфекциях, вызванных синегнойной палочкой или другими трудно поддающимися лечению возбудителями, дозу увеличивают до 1000 мг каждые 8 часов. Продлённая инфузия (в течение 4 часов) улучшает фармакокинетические параметры и повышает эффективность против Pseudomonas aeruginosa.

У детей доза рассчитывается по массе тела. Продолжительность лечения определяется клинической картиной и обычно составляет 7–14 дней.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частые нежелательные реакции:

• головная боль, бессонница, головокружение;
• тошнота, диарея, боль в животе;
• сыпь, зуд, местные реакции в месте инфузии;
• повышение активности печёночных ферментов (АЛТ, АСТ);
• анемия, тромбоцитоз.

Редко возникают тяжёлые реакции: Clostridioides difficile-ассоциированная диарея, анафилактический шок, судороги (реже, чем при имипенеме), интерстициальная пневмония.

Противопоказания: гиперчувствительность к карбапенемам, тяжёлая аллергия на β-лактамы в анамнезе. С осторожностью применяют при почечной недостаточности, у беременных и в период лактации, у пациентов с заболеваниями центральной нервной системы.

¶Место среди карбапенемов

Дорипенем — один из четырёх основных карбапенемов клинической практики наряду с имипенемом, меропенемом и эртапенемом. Его отличительные черты — высокая активность против синегнойной палочки, возможность продлённой инфузии и относительно низкий риск судорог. Эртапенем, напротив, не активен против Pseudomonas и применяется при внебольничных инфекциях. Выбор конкретного карбапенема определяется возбудителем, локализацией инфекции и профилем безопасности.

¶Устойчивость микроорганизмов

Основной механизм резистентности к дорипенему — продукция карбапенемаз (KPC, NDM, VIM, OXA-типы). Распространение таких штаммов ограничивает применение всех карбапенемов и требует комбинированной терапии (например, с авибактамом, колистином, полимиксином B). Всемирная организация здравоохранения относит карбапенем-устойчивые грамотрицательные бактерии к приоритетным патогенам для разработки новых антибиотиков.