Цефалоспорины: классификация и механизм действия¶

Цефалоспорины — класс полусинтетических бета-лактамных антибиотиков, в основе структуры которых лежит 7-аминоцефалоспарановая кислота (7-АЦК), состоящая из дигидротиазинового кольца, соединённого с бета-лактамным. По механизму действия близки к пенициллинам, но устойчивее к ряду бета-лактамаз и обладают более широким спектром активности.

¶История

Первый цефалоспорин — цефалоспорин C — выделен в 1945 году итальянским фармакологом Джузеппе Бротцу из гриба Acremonium chrysogenum (ранее Cephalosporium acremonium), обнаруженного в морской воде близ Сардинии. В 1961 году получена 7-АЦК, что открыло путь к полусинтетическим производным. Первым клиническим препаратом стал цефалотин (1964).

¶Классификация

Общепринято деление на пять поколений по спектру активности и устойчивости к бета-лактамазам.

¶I поколение

Цефазолин, цефалексин, цефалотин. Активны преимущественно против грамположительных кокков (стафилококки, стрептококки); грамотрицательный спектр узок.

¶II поколение

Цефуроксим, цефаклор, цефокситин. Расширенный грамотрицательный спектр; цефокситин устойчив к бета-лактамазам анаэробов.

¶III поколение

Цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим. Высокая активность против грамотрицательных бактерий, проникают через гематоэнцефалический барьер; цефтазидим эффективен против Pseudomonas aeruginosa.

¶IV поколение

Цефепим, цефпиром. Устойчивы к хромосомным бета-лактамазам, широкий спектр, включая синегнойную палочку.

¶V поколение

Цефтаролин, цефтобипрол. Активны против метициллинорезистентного Staphylococcus aureus (MRSA) и устойчивых пневмококков.

Отдельно выделяют цефалоспорины с антианаэробной активностью (цефокситин, цефотетан) и «сидерафоры» (цефтриаксон в высоких дозах).

¶Механизм действия

Цефалоспорины, как и все бета-лактамы, ингибируют синтез клеточной стенки бактерий. Мишень — транспептидазы (пенициллинсвязывающие белки, ПСБ), катализирующие поперечную сшивку пептидогликана. Молекула антибиотика структурно имитирует D-аланил-D-аланин — концевой фрагмент пептидогликанового предшественника — и необратимо ацилирует активный центр фермента. В результате нарушается образование перекрёстных связей, клеточная стенка теряет прочность, и растущая клетка лизируется под действием осмотического давления.

Действие бактерицидное, зависит от времени, в течение которого концентрация препарата превышает минимальную подавляющую (МПК). Резистентность чаще всего обусловлена продукцией бета-лактамаз (в том числе расширенного спектра, БЛРС), изменением ПСБ или снижением проницаемости наружной мембраны грамотрицательных бактерий.

¶Фармакокинетика и применение

Большинство цефалоспоринов плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте, поэтому применяются парентерально; пероральные формы (цефалексин, цефуроксим аксетил, цефиксим) используют для амбулаторного лечения. Выделяются преимущественно почками, некоторые (цефтриаксон) — с желчью. Применяются при инфекциях дыхательных и мочевыводящих путей, кожи, мягких тканей, менингите, сепсисе, а также для периоперационной профилактики.

¶Побочные эффекты

Аллергические реакции (сыпь, крапивница, редко анафилаксия), перекрёстная с пенициллинами; диарея, кандидоз, псевдомембранозный колит; гематологические нарушения; при сочетании с аминогликозидами — нефротоксичность. Цефалоспорины с N-метилтиотетразоловой группой (цефамандол, цефотетан) вызывают дисульфирамоподобные реакции при приёме алкоголя.

¶Значение

Цефалоспорины — один из наиболее применяемых классов антибактериальных средств в стационарной практике. Рост антибиотикорезистентности, особенно распространение БЛРС-продуцирующих энтеробактерий, ограничивает их эффективность и стимулирует разработку новых поколений и комбинаций с ингибиторами бета-лактамаз.