Цефазолин — антибиотик цефалоспоринового ряда¶

Цефазолин — полусинтетический антибактериальный препарат из группы цефалоспоринов первого поколения, применяемый преимущественно в виде инъекций. По химическому строению представляет собой натриевую соль цефазолина, относящуюся к β-лактамным антибиотикам. Отличается высокой активностью против грамположительных кокков и умеренной — против части грамотрицательных бактерий, а также устойчивостью к действию стафилококковых β-лактамаз. В клинической практике используется для профилактики и лечения инфекций кожи, мягких тканей, дыхательных и мочевыводящих путей, костей и суставов, а также в периоперационной антибиотикопрофилактике.

¶История и происхождение

Цефазолин был синтезирован в конце 1960-х — начале 1970-х годов в ходе разработки первого поколения цефалоспориновых антибиотиков, ведущихся на основе цефалоспорина C — природного соединения, выделенного из гриба Acremonium chrysogenum (ранее Cephalosporium acremonium). Модификация боковых цепей 7-аминоцефалоспорановой кислоты позволила получить соединения с улучшенными фармакокинетическими свойствами и расширенным спектром действия.

Цефазолин стал одним из первых цефалоспоринов, пригодных для парентерального применения с относительно длительным периодом полувыведения, что сделало возможным его введение с интервалом 8 часов. Препарат вошёл в клиническую практику в 1970-е годы и до настоящего времени остаётся одним из наиболее востребованных антибиотиков для хирургической профилактики.

¶Химическая структура и механизм действия

Цефазолин, как и другие β-лактамы, содержит четырёхчленное β-лактамное кольцо, соединённое с шестичленным дигидротиазиновым кольцом. Именно β-лактамное кольцо обеспечивает антибактериальную активность: оно связывается с пенициллинсвязывающими белками (транспептидазами) бактериальной клетки и необратимо ингибирует их.

Подавление транспептидаз нарушает образование поперечных сшивок в пептидогликане клеточной стенки, что приводит к её ослаблению, нарушению деления и лизису бактериальной клетки. Поскольку клеточная стенка отсутствует у клеток человека, избирательная токсичность препарата относительно низка.

Наличие в молекуле цефазолина тетраэольного заместителя придаёт ему устойчивость к гидролизу многими β-лактамазами грамположительных бактерий, в частности стафилококков.

¶Спектр активности

Цефазолин активен преимущественно в отношении грамположительных микроорганизмов:

• Staphylococcus aureus и коагулазонегативные стафилококки (кроме метициллинрезистентных штаммов, MRSA);
• Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae и другие стрептококки;
• Corynebacterium diphtheriae.

Среди грамотрицательных бактерий чувствительны Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis. Препарат неактивен в отношении Pseudomonas aeruginosa, энтерококков, анаэробов (в том числе Bacteroides fragilis), MRSA и штаммов, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра (БЛРС).

¶Фармакокинетика

Цефазолин вводится внутривенно или внутримышечно, не применяется внутрь из-за низкой всасываемости в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1–2 часа после внутримышечного введения. Связывание с белками плазмы составляет около 70–85 %.

Препарат хорошо распределяется в тканях, создаёт высокие концентрации в коже, мягких тканях, костях, синовиальной жидкости и жёлчи. Проникает через плаценту, выделяется с грудным молоком. Не метаболизируется в печени, выводится преимущественно почками в неизменённом виде путём клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Период полувыведения у взрослых с нормальной функцией почек составляет около 1,5–2 часов; при почечной недостаточности он удлиняется, что требует коррекции дозы.

¶Применение

Основные показания к применению цефазолина:

Особое значение цефазолин имеет в хирургии: его вводят за 30–60 минут до разреза при операциях на сердце, сосудах, ортопедических вмешательствах, кесаревом сечении. Профилактическое применение снижает частоту послеоперационных инфекций области хирургического вмешательства.

¶Побочные эффекты и противопоказания

К наиболее частым нежелательным реакциям относятся:

• аллергические реакции — сыпь, крапивница, зуд; возможен анафилактический шок;
• реакции в месте инъекции — боль, флебит при внутривенном введении;
• желудочно-кишечные расстройства — тошнота, диарея, редко псевдомембранозный колит;
• гематологические изменения — нейтропения, тромбоцитопения (при длительном применении);
• повышение активности печёночных ферментов.

Противопоказания включают повышенную чувствительность к цефалоспоринам и тяжёлую аллергию на пенициллины в анамнезе (из-за возможной перекрёстной реакции). С осторожностью применяют при почечной недостаточности, у новорождённых и при беременности.

¶Лекарственные взаимодействия

Одновременное применение цефазолина с аминогликозидами может усиливать нефротоксичность. Сочетание с петлевыми диуретиками (фуросемид) также повышает риск поражения почек. Пробенецид замедляет выведение цефазолина, увеличивая его концентрацию в крови. Антагонизм наблюдается при комбинации с бактериостатическими препаратами (тетрациклины, хлорамфеникол).

¶Устойчивость микроорганизмов

Устойчивость к цефазолину формируется главным образом за счёт продукции β-лактамаз (у стафилококков и грамотрицательных бактерий) и изменения пенициллинсвязывающих белков (у MRSA и пневмококков с изменённым PBP). Распространение метициллинрезистентных стафилококков и БЛРС-продуцирующих энтеробактерий ограничивает эмпирическое применение препарата в стационарах с высокой резистентностью.

¶Формы выпуска и дозирование

Цефазолин выпускается в виде порошка для приготовления инъекционного раствора во флаконах по 0,5, 1 и 2 г. Дозы для взрослых составляют 1–2 г каждые 8 часов; при тяжёлых инфекциях — до 6 г в сутки. Детям назначают из расчёта 25–100 мг/кг в сутки, разделённых на 3–4 введения. При клиренсе креатинина ниже 35 мл/мин дозу уменьшают.

¶Значение в медицине

Цефазолин остаётся эталонным препаратом первого поколения цефалоспоринов и включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов ряда стран. Его ценят за надёжную активность против стафилококков и стрептококков, предсказуемую фармакокинетику, низкую стоимость и доказанную эффективность в хирургической профилактике. Включён в клинические рекомендации по периоперационной антибиотикопрофилактике как препарат выбора при многих вмешательствах.