Эртапенем — карбапенемовый антибиотик¶

Эртапенем — синтетический антибактериальный препарат из группы карбапенемов, применяемый в клинической практике в виде натриевой соли эртапенема (эртапенема натрия). Относится к бета-лактамным антибиотикам и характеризуется широким спектром действия, устойчивостью к большинству бета-лактамаз и возможностью однократного внутривенного или внутримышечного введения в сутки. По химической структуре представляет собой карбапенем, близкий к имипенему и меропенему, но отличающийся от них по фармакокинетике и спектру активности.

¶История и разработка

Эртапенем был разработан в конце 1990-х — начале 2000-х годов в рамках поиска карбапенемов с удлинённым периодом полувыведения, позволяющих вводить препарат один раз в сутки. Молекула была создана компанией Merck & Co.; в 2001 году препарат был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), а затем и европейскими регуляторными органами. Эртапенем стал первым карбапенемом, предназначенным для однократного суточного введения, что упростило его применение как в стационаре, так и в амбулаторных условиях.

¶Химическая структура и механизм действия

Эртапенем — это карбапенем с бициклическим бета-лактамным ядром, к которому присоединена объёмная боковая цепь, содержащая бифенильную группу и метилтиогруппу. Наличие такой боковой цепи повышает устойчивость молекулы к гидролизу почечной дегидропептидазой-1 (DHP-1), что отличает эртапенем от имипенема, который разрушается этим ферментом и требует добавления циластатина.

Механизм действия типичен для бета-лактамов: эртапенем связывается с пенициллин-связывающими белками (PBPs) бактериальной клеточной стенки, прежде всего с PBP-2 и PBP-3, что нарушает синтез пептидогликана и приводит к лизису и гибели бактериальной клетки. Препарат действует бактерицидно.

¶Спектр активности

Эртапенем активен в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных микроорганизмов, включая:

• Грамположительные: Streptococcus pneumoniae (в том числе пенициллин-чувствительные штаммы), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительные штаммы, MSSA), Enterococcus faecalis.
• Грамотрицательные: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter spp., Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis.
• Анаэробы: Bacteroides fragilis, Clostridium spp., Peptostreptococcus spp.

Существенное отличие эртапенема от других карбапенемов — отсутствие клинически значимой активности против Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. и метициллин-резистентных стафилококков (MRSA). Это ограничивает его применение при нозокомиальных инфекциях, вызванных этими возбудителями.

¶Фармакокинетика

После внутримышечного введения биодоступность эртапенема составляет около 90 %. Препарат хорошо распределяется в тканях, связывание с белками плазмы — около 85–95 % (зависит от концентрации). Метаболизируется незначительно; основной путь выведения — почками, преимущественно в неизменённом виде. Период полувыведения составляет примерно 4 часа, что позволяет вводить препарат один раз в сутки. У пациентов с нарушением функции почек требуется коррекция дозы.

¶Применение

Эртапенем применяется для лечения инфекций, вызванных чувствительными микроорганизмами:

• осложнённые интраабдоминальные инфекции;
• осложнённые инфекции кожи и мягких тканей, включая диабетическую стопу;
• внебольничная пневмония (в том числе с бактериемией);
• осложнённые инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит;
• профилактика инфекций в хирургии (при колоректальных операциях);
• инфекции малого таза.

Препарат не предназначен для эмпирической терапии тяжёлых нозокомиальных инфекций, где вероятна роль Pseudomonas aeruginosa или MRSA.

¶Дозирование и пути введения

Стандартная доза для взрослых — 1 г один раз в сутки внутривенно (инфузия в течение 30 минут) или внутримышечно. При осложнённых инфекциях мочевыводящих путей и интраабдоминальных инфекциях иногда применяют 1 г в сутки; в тяжёлых случаях доза может быть увеличена до 1 г каждые 12 часов. У детей доза рассчитывается по массе тела. Внутримышечное введение позволяет использовать препарат в амбулаторных условиях и при невозможности венозного доступа.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частые нежелательные реакции: диарея, тошнота, головная боль, повышение активности печёночных ферментов, флебит в месте инфузии. Реже — судороги (частота ниже, чем у имипенема), псевдомембранозный колит, аллергические реакции, включая анафилаксию. Противопоказан при гиперчувствительности к карбапенемам и серьёзных аллергических реакциях на бета-лактамы. С осторожностью применяют при заболеваниях центральной нервной системы и почечной недостаточности.

¶Место в терапии и устойчивость

Эртапенем занимает нишу между цефалоспоринами третьего поколения и «тяжёлыми» карбапенемами (имипенем, меропенем, дорипенем). Его преимущества — однократное суточное введение, возможность внутримышечного применения и относительно низкий риск судорог. Основной недостаток — отсутствие активности против синегнойной палочки и MRSA.

Устойчивость к эртапенему может развиваться за счёт продукции карбапенемаз (например, KPC, NDM, OXA-48) у грамотрицательных бактерий, а также изменения пенициллин-связывающих белков. В связи с этим препарат не рекомендуется применять при подтверждённой или предполагаемой инфекции, вызванной карбапенемазопродуцирующими штаммами.

¶Лекарственные формы и торговые названия

Эртапенем выпускается в виде лиофилизата для приготовления раствора для инфузий и внутримышечных инъекций. Оригинальное торговое название — «Инванз» (Invanz). Существуют также дженерики. Препарат включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов ряда стран, в том числе в клинические рекомендации по лечению интраабдоминальных инфекций и инфекций кожи и мягких тканей.