Дорипенем — антибиотик группы карбапенемов¶

Дорипенем — синтетический антибактериальный препарат широкого спектра действия из группы карбапенемов, применяемый для лечения тяжёлых и госпитальных инфекций. По химической структуре представляет собой карбапенемовое производное, устойчивое к большинству бета-лактамаз, включая ферменты расширенного спектра. В клинической практике используется в виде внутривенных инфузий; в ряде стран выпускается в комбинации с ингибитором почечной дегидропептидазы-1 — рилебактаном (дорипенем/рилебактан), что позволяет расширить спектр активности в отношении устойчивых грамотрицательных возбудителей.

¶История и разработка

Дорипенем был синтезирован в Японии компанией Shionogi в 1990-х годах и впервые одобрен для медицинского применения в Японии в 2007 году под торговым наименованием «Дорибахс». Позже препарат был зарегистрирован в Европейском союзе и ряде других стран. В 2014 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило комбинированный препарат дорипенем/рилебактан для лечения осложнённых инфекций мочевыводящих путей и осложнённых интраабдоминальных инфекций. Разработка комбинации была ответом на растущую резистентность грамотрицательных бактерий, в частности продуцентов карбапенемаз.

¶Механизм действия

Дорипенем, как и другие бета-лактамные антибиотики, нарушает синтез клеточной стенки бактерий. Он связывается с пенициллин-связывающими белками (транспептидазами и карбоксипептидазами), расположенными на внутренней мембране бактериальной клетки, и блокирует завершающий этап сборки пептидогликана. Это приводит к нарушению прочности клеточной стенки, осмотическому лизису и гибели микроорганизма. Дорипенем обладает высокой устойчивостью к гидролизу большинством бета-лактамаз, за исключением некоторых карбапенемаз (например, металло-бета-лактамаз типа NDM, VIM, IMP и сериновых карбапенемаз типа KPC у отдельных штаммов).

Рилебактан, входящий в комбинацию, не обладает собственной антибактериальной активностью. Он ингибирует почечную дегидропептидазу-1 (DHP-1), которая в организме разрушает дорипенем. Это позволяет поддерживать терапевтическую концентрацию антибиотика в плазме крови и применять его в более высоких дозах, преодолевая резистентность части грамотрицательных возбудителей.

¶Спектр активности

Дорипенем активен в отношении широкого круга аэробных и анаэробных микроорганизмов:

• Грамположительные: Staphylococcus aureus (включая метициллин-чувствительные штаммы), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis (умеренно).
• Грамотрицательные: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Enterobacter spp., Proteus mirabilis, Serratia marcescens.
• Анаэробные: Bacteroides fragilis, Clostridium spp., Peptostreptococcus spp.

При добавлении рилебактана спектр расширяется в отношении ряда карбапенем-устойчивых штаммов грамотрицательных бактерий, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра и некоторые карбапенемазы (но не металло-бета-лактамазы).

¶Показания к применению

Дорипенем (в монотерапии или в комбинации с рилебактаном) применяется при:

• осложнённых интраабдоминальных инфекциях (в том числе осложнённом аппендиците, перитоните, внутрибрюшных абсцессах);
• осложнённых инфекциях мочевыводящих путей, включая пиелонефрит;
• госпитальной (нозокомиальной) пневмонии, в том числе связанной с искусственной вентиляцией лёгких;
• осложнённых инфекциях кожи и мягких тканей;
• инфекциях у пациентов с нейтропенией и лихорадкой.

Препарат применяется преимущественно в стационарных условиях, часто — в отделениях интенсивной терапии, где требуется эмпирическая терапия до получения результатов микробиологического исследования.

¶Фармакокинетика

Дорипенем вводится исключительно внутривенно в виде инфузий продолжительностью от 1 до 4 часов (пролонгированная инфузия повышает эффективность). Максимальная концентрация в плазме достигается к концу инфузии. Препарат слабо связывается с белками плазмы (около 11 %), хорошо распределяется в тканях и жидкостях организма. Метаболизируется незначительно; основной путь элиминации — почечная экскреция в неизменённом виде. Период полувыведения составляет около 1 часа у здоровых взрослых, но удлиняется при почечной недостаточности, что требует коррекции дозы. Рилебактан выводится преимущественно почками в виде метаболитов.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частые нежелательные реакции: головная боль, тошнота, диарея, рвота, сыпь, повышение активности печёночных ферментов, флебит в месте инфузии. Реже отмечаются судороги (особенно у пациентов с поражением центральной нервной системы), псевдомембранозный колит, анафилактические реакции.

Противопоказания включают повышенную чувствительность к карбапенемам и другим бета-лактамным антибиотикам, тяжёлую аллергию в анамнезе. С осторожностью применяется при почечной недостаточности, у пациентов с эпилепсией и при беременности (данных о безопасности недостаточно). Дорипенем не предназначен для интратекального введения.

¶Место в терапии и устойчивость

Дорипенем относится к антибиотикам резерва и рассматривается как один из препаратов выбора при тяжёлых госпитальных инфекциях, вызванных полирезистентными возбудителями. Его применение ограничивается стационарными условиями с целью сдерживания роста резистентности. Основную проблему представляет распространение карбапенемаз — ферментов, разрушающих карбапенемы, в том числе дорипенем. В связи с этим комбинация с рилебактаном и другими ингибиторами бета-лактамаз рассматривается как способ сохранения эффективности препарата. Рациональное использование дорипенема, основанное на данных микробиологического мониторинга, является частью стратегии сдерживания антимикробной резистентности.