Бета-лактамазы расширенного спектра: механизм устойчивости¶

Бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС; англ. extended-spectrum beta-lactamases, ESBL) — группа ферментов бактериального происхождения, относящихся к классу β-лактамаз и способных гидролизовать β-лактамные антибиотики широкого круга, включая пенициллины, цефалоспорины III поколения и монобактамы (азтреонам). Ферменты этой группы не разрушают карбапенемы и, как правило, ингибируются клавулановой кислотой, сульбактамом и тазобактамом. БЛРС являются одним из основных механизмов приобретённой резистентности грамотрицательных бактерий к антимикробным препаратам.

¶Происхождение и классификация

Первые плазмидные β-лактамазы расширенного спектра были описаны в начале 1980-х годов в Западной Европе после внедрения в клиническую практику цефотаксима и цефтазидима. Их появление стало результатом точечных мутаций в генах «старых» β-лактамаз (TEM-1, TEM-2, SHV-1), которые исходно обладали узким спектром действия.

Общепринятая классификация БЛРС основана на аминокислотной последовательности (схема Амблера), где ферменты относят к классу A, и на функциональной схеме Буш — Джейкоби — Медeiros.

Основные семейства:

• TEM — наиболее распространённое; известно более 200 вариантов, различающихся одной или несколькими аминокислотными заменами.
• SHV — типично для Klebsiella pneumoniae; вариант SHV-12 широко циркулирует в мире.
• CTX-M — с 2000-х годов доминирующая группа; подразделяется на пять кластеров (CTX-M-1, -2, -8, -9, -25). Ферменты этого семейства предпочитают цефотаксим.
• OXA — оксациллиназы с расширенным спектром (например, OXA-48-подобные ферменты обладают карбапенемазной активностью и формально выходят за рамки классических БЛРС).

¶Механизм устойчивости

β-лактамные антибиотики реализуют бактерицидное действие, связываясь с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ) — ферментами, участвующими в синтезе пептидогликана клеточной стенки. БЛРС гидролизуют β-лактамное кольцо молекулы антибиотика, в результате чего препарат теряет способность связываться с ПСБ и утрачивает антибактериальную активность.

Каталитический механизм включает ацилирование активного центра фермента по остатку серина с последующим деацилированием и высвобождением инактивированного антибиотика. Именно сериновый остаток в активном центре определяет принадлежность большинства БЛРС к сериновым β-лактамазам.

Гены, кодирующие БЛРС (чаще всего blaTEM, blaSHV, blaCTX-M), локализуются на плазмидах и транспозонах. Это обеспечивает их горизонтальный перенос между разными видами бактерий, в том числе между Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae. Плазмиды нередко несут одновременно гены резистентности к аминогликозидам, фторхинолонам и сульфаниламидам, что формирует множественную лекарственную устойчивость.

¶Клиническое значение

БЛРС-продуцирующие штаммы встречаются преимущественно среди энтеробактерий: Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, реже — Proteus mirabilis, Enterobacter spp. Инфекции, вызванные такими возбудителями, включают инфекции мочевыводящих путей, внутрибольничные пневмонии, бактериемии и раневые инфекции.

Клинически значимо, что наличие БЛРС ассоциировано с более высокой летальностью при бактериемии и увеличением сроков госпитализации. Лабораторная идентификация проводится с помощью дискодиффузионного метода с цефотаксимом, цефтазидимом и азтреонамом в присутствии клавулановой кислоты, а также методом двойных дисков; подтверждающие тесты основаны на фенотипическом синергизме.

¶Терапевтические подходы

При подтверждённой продукции БЛРС цефалоспорины III поколения и азтреонам не применяются независимо от результатов теста на чувствительность in vitro. Препаратами выбора служат карбапенемы (имипенем, меропенем, эртапенем). В отдельных случаях при неосложнённых инфекциях мочевыводящих путей рассматриваются фосфомицин, нитрофурантоин или пиперациллин-тазобактам, однако их эффективность зависит от конкретного типа фермента и локализации инфекции.

Ингибиторы β-лактамаз (клавулановая кислота, тазобактам, сульбактам) подавляют активность классических БЛРС, но неэффективны против карбапенемаз. Новые ингибиторы — авибактам, релебактам, ваборбактам — в комбинации с β-лактамами расширяют возможности терапии резистентных грамотрицательных инфекций.

¶Профилактика и эпидемиология

Распространённость БЛРС-продуцирующих энтеробактерий растёт во всём мире; в ряде регионов Азии и Южной Европы доля таких штаммов среди K. pneumoniae превышает 50 %. Ключевые меры сдерживания — рациональное применение антибиотиков, соблюдение инфекционного контроля в стационарах, изоляция колонизированных пациентов и микробиологический мониторинг.