Ингибиторы β-лактамаз в клинической практике¶

Ингибиторы β-лактамаз — класс соединений, применяемых в сочетании с β-лактамными антибиотиками для подавления активности бактериальных ферментов β-лактамаз, которые гидролизуют β-лактамное кольцо и тем самым инактивируют антибиотик. Самостоятельной антибактериальной активностью эти вещества, как правило, не обладают или обладают слабой; их основная функция — защита антибиотика от разрушения, что расширяет спектр его действия и позволяет преодолевать устойчивость микроорганизмов.

¶Механизм действия

β-Лактамазы — ферменты, вырабатываемые многими грамотрицательными и грамположительными бактериями. Они разрывают амидную связь β-лактамного кольца, в результате чего антибиотик теряет способность связываться с пенициллинсвязывающими белками и нарушать синтез клеточной стенки. Ингибиторы β-лактамаз структурно близки к β-лактамам и действуют как «суицидные» субстраты: они необратимо связываются с активным центром фермента, блокируя его. Это позволяет неизменённому антибиотику достичь мишени.

¶Классификация

Исторически выделяют два поколения ингибиторов.

• Первое поколение — клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам. Они эффективны против β-лактамаз класса A (кроме карбапенемаз) и некоторых класса D, но слабо подавляют ферменты класса C (AmpC).
• Второе поколение — авибактам, релебактам, ваборбактам. Эти соединения активны в отношении ряда карбапенемаз, включая некоторые сериновые карбапенемазы класса A (например, KPC) и класса D (OXA-48), но не действуют на металло-β-лактамазы (NDM, VIM, IMP).

¶Комбинированные препараты

Ингибиторы применяются только в фиксированных комбинациях с антибиотиками:

¶Клиническое значение

Ингибиторы β-лактамаз расширяют спектр действия антибиотиков и позволяют применять их при инфекциях, вызванных β-лактамазопродуцирующими штаммами. Наиболее широко в амбулаторной и стационарной практике используется амоксициллин/клавуланат. Комбинации с авибактамом и ваборбактамом относятся к препаратам резерва и применяются при инфекциях, вызванных множественно-устойчивыми грамотрицательными возбудителями, в том числе карбапенем-резистентными энтеробактериями.

Ограничения связаны с тем, что ни один ингибитор не подавляет все типы ферментов: металло-β-лактамазы остаются нечувствительными к большинству из них. Кроме того, устойчивость может развиваться за счёт изменения самих β-лактамаз, снижения проницаемости клеточной стенки или активного выведения препарата из клетки.

¶Побочные эффекты и взаимодействия

Профиль безопасности определяется в основном входящим антибиотиком. Для клавулановой кислоты характерны желудочно-кишечные расстройства, реже — гепатотоксичность. Тазобактам и сульбактам в высоких дозах могут влиять на агрегацию тромбоцитов. Авибактам и ваборбактам обычно хорошо переносятся; наиболее частые нежелательные явления — диарея, тошнота, повышение активности печёночных ферментов.

¶Перспективы

Активно разрабатываются новые ингибиторы, способные подавлять металло-β-лактамазы, а также соединения с двойным механизмом действия (ингибирование фермента и прямое связывание с пенициллинсвязывающими белками). Отдельное направление — создание ингибиторов, активных в отношении множественных классов карбапенемаз одновременно.