Авибактам — ингибитор бета-лактамаз¶

Авибактам — синтетическое соединение класса диазобициклооктанов, применяемое в медицине как ингибитор бета-лактамаз. Сам по себе не обладает значимой антибактериальной активностью, однако при совместном применении защищает бета-лактамные антибиотики от разрушения ферментами бактерий. Используется исключительно в комбинации с цефалоспорином цефтазидимом под названием «цефтазидим/авибактам».

¶Химическая природа и механизм действия

Авибактам представляет собой небета-лактамный ингибитор сериновых бета-лактамаз. Его молекула содержит диазобициклооктановое ядро, которое имитирует структуру бета-лактамного кольца, но не гидролизуется ферментами.

Механизм действия основан на образовании устойчивого ковалентного комплекса с активным центром фермента. Авибактам связывается с сериновым остатком в активном сайте бета-лактамазы и блокирует её, после чего цефтазидим сохраняет способность подавлять синтез клеточной стенки бактерий. В отличие от классических ингибиторов (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам), авибактам эффективен против бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) и карбапенемаз классов A и D, включая ферменты типа KPC и OXA-48.

¶История разработки

Авибактам был создан в компании Avibactam Pharmaceuticals (впоследствии поглощённой Actavis, а затем вошедшей в состав Pfizer). Первоначальное обозначение — AVE1330A. Клинические испытания проводились совместно с цефтазидимом.

В 2015 году комбинация цефтазидим/авибактам была одобрена Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения осложнённых интраабдоминальных инфекций и осложнённых инфекций мочевыводящих путей. В дальнейшем показания расширили на внутрибольничную пневмонию и инфекции, вызванные грамотрицательными возбудителями с ограниченными вариантами терапии.

¶Спектр активности

Комбинация активна против широкого круга грамотрицательных бактерий:

• Enterobacteriaceae, продуцирующих БЛРС и карбапенемазы классов A и D;
• Pseudomonas aeruginosa, включая некоторые карбапенем-резистентные штаммы;
• Klebsiella pneumoniae с ферментами KPC.

Препарат неэффективен против возбудителей, продуцирующих металло-бета-лактамазы (класс B, например NDM-1), поскольку авибактам не ингибирует ферменты этого типа. Также отсутствует активность против большинства грамположительных и анаэробных микроорганизмов.

¶Применение и дозирование

Авибактам вводится внутривенно в составе комбинированного препарата в соотношении 1:4 с цефтазидимом (например, 500 мг авибактама и 2000 мг цефтазидима). Дозировка корректируется при нарушении функции почек. Основные показания:

• осложнённые интраабдоминальные инфекции;
• осложнённые инфекции мочевыводящих путей;
• внутрибольничная пневмония, включая вентилятор-ассоциированную;
• инфекции, вызванные аэробными грамотрицательными возбудителями при ограниченных вариантах лечения.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частые нежелательные реакции — диарея, тошнота, головная боль, повышение активности печёночных ферментов. Возможны аллергические реакции. При почечной недостаточности требуется снижение дозы.

Ключевое ограничение — отсутствие активности против металло-бета-лактамаз, что сужает применение при инфекциях, вызванных NDM-продуцирующими штаммами. Кроме того, описаны случаи формирования резистентности в ходе терапии, что требует микробиологического мониторинга.

¶Значение

Авибактам стал одним из первых клинически доступных ингибиторов, перекрывающих карбапенемазы классов A и D, что сделало его важным инструментом в лечении инфекций, вызванных мультирезистентными грамотрицательными бактериями. Его появление рассматривается как ответ на растущую проблему антибиотикорезистентности, признанную Всемирной организацией здравоохранения одной из главных угроз общественному здоровью.