Карбапенемазы — ферменты бактериальной устойчивости¶

Карбапенемазы — группа бактериальных ферментов класса β-лактамаз, способных гидролизовать карбапенемы — антибиотики резерва, применяемые при тяжёлых инфекциях, вызванных полирезистентными микроорганизмами. Гены карбапенемаз часто локализуются на мобильных генетических элементах (плазмидах, транспозонах, интегронах), что обеспечивает их быстрое горизонтальное распространение между видами бактерий. Появление карбапенемаз считается одной из наиболее серьёзных угроз современной антимикробной терапии.

¶Классификация

Карбапенемазы подразделяют по молекулярной классификации Амблера на классы A, B и D (класс C — хромосомные цефалоспориназы — карбапенемы гидролизует слабо).

Класс A и D относят к сериновым β-лактамазам, класс B — к металло-β-лактамазам, поскольку для катализа им необходим ион цинка в активном центре.

¶Основные представители

• KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemase) — сериновая карбапенемаза класса A, впервые описанная в США в конце 1990-х годов; распространена прежде всего у Klebsiella pneumoniae и других энтеробактерий.
• NDM-1 (New Delhi metallo-β-lactamase) — металло-β-лактамаза, выявленная в 2008 году у пациента, проходившего лечение в Индии; гидролизует практически все β-лактамы, кроме монобактама азтреонама.
• VIM и IMP — металло-β-лактамазы, широко распространённые в Pseudomonas aeruginosa и энтеробактериях.
• OXA-48 и родственные ферменты — сериновые карбапенемазы класса D, характерные для Klebsiella pneumoniae; гидролизуют карбапенемы слабее, но часто сочетаются с другими механизмами резистентности.

¶Механизм действия

β-лактамные антибиотики, включая карбапенемы, подавляют синтез клеточной стенки, связываясь с пенициллинсвязывающими белками. Карбапенемазы расщепляют β-лактамное кольцо молекулы антибиотика, лишая его антибактериальной активности. Сериновые ферменты образуют с субстратом ковалентный ацил-ферментный комплекс; металло-β-лактамазы используют активированную молекулу воды, координированную ионами цинка.

¶Клиническое значение

Инфекции, вызванные карбапенемазопродуцирующими бактериями, связаны с высокой летальностью, поскольку карбапенемы нередко остаются последним доступным классом β-лактамов. Наиболее проблемными возбудителями считаются карбапенем-резистентные Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa и Escherichia coli. ВОЗ включила карбапенем-резистентные энтеробактерии в список приоритетных патогенов для разработки новых антибиотиков.

¶Диагностика

Для выявления карбапенемаз применяют:

• фенотипические тесты (диски с меропенемом и ингибиторами — борной кислотой, ЭДТА, клоксациллином);
• молекулярные методы (ПЦР, секвенирование) для идентификации конкретных генов (blaKPC, blaNDM, blaOXA-48 и др.);
• иммунохроматографические экспресс-тесты.

¶Терапия

Лечение карбапенемазопродуцирующих инфекций ограничено. Применяются комбинации: цефтазидим-авибактам, цефтолозан-тазобактам, меропенем-ваборбактам, а также полимиксины, тигециклин, фосфомицин в сочетаниях. Эффективность зависит от типа фермента: авибактам ингибирует сериновые карбапенемазы, но не активен против металло-β-лактамаз; ваборбактам подавляет в том числе NDM.

¶Профилактика распространения

Ключевые меры — рациональное применение антибиотиков, микробиологический мониторинг, изоляция инфицированных пациентов, соблюдение санитарных норм в стационарах и надзор за циркуляцией резистентных штаммов.