Карбапенем-резистентные энтеробактерии и их лечение¶

Карбапенем-резистентные энтеробактерии — группа грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae, обладающих устойчивостью к карбапенемам — антибиотикам резерва, применяемым при тяжёлых инфекциях. Резистентность чаще всего обусловлена продукцией карбапенемаз — ферментов, гидролизующих бета-лактамы, либо сочетанием непроницаемости внешней мембраны с гиперпродукцией бета-лактамаз. Всемирная организация здравоохранения относит такие микроорганизмы к числу приоритетных патогенов, требующих разработки новых антимикробных средств.

¶Возбудители и механизмы

Наибольшее клиническое значение имеют Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Enterobacter spp., Serratia spp. и Citrobacter spp. Основные механизмы резистентности:

• Ферментативная инактивация — продукция карбапенемаз классов A (KPC), B (NDM, VIM, IMP — металло-бета-лактамазы) и D (OXA-48-подобные).
• Снижение проницаемости — утрата поринов OmpK35/OmpK36 в сочетании с продукцией бета-лактамаз расширенного спектра (AmpC, ESBL).
• Эффлюкс — активное выведение препарата из клетки.
• Модификация мишени — изменение пенициллинсвязывающих белков.

Гены карбапенемаз часто локализованы на плазмидах, что обеспечивает горизонтальный перенос между видами и штаммами.

¶Клиническое значение

Карбапенем-резистентные энтеробактерии вызывают внутрибольничные инфекции: бактериемию, вентилятор-ассоциированную пневмонию, инфекции мочевыводящих путей, раневые и интраабдоминальные инфекции. Летальность при инвазивных формах достигает 30–50 %, особенно при несвоевременной адекватной терапии. Группами риска являются пациенты отделений реанимации, онкогематологические больные, реципиенты трансплантатов, а также лица с длительной антибактериальной терапией и инвазивными устройствами.

¶Диагностика

Выявление резистентности основано на:

• диско-диффузионных методах и определении минимальной подавляющей концентрации (МПК) карбапенемов;
• фенотипических тестах (метод Hodge, ингибиторные тесты с ЭДТА и борной кислотой);
• молекулярно-генетических методах (ПЦР, секвенирование) для идентификации конкретных генов карбапенемаз.

Точная идентификация механизма резистентности критична для выбора терапии, поскольку разные классы ферментов требуют разных подходов.

¶Лечение

Выбор схемы зависит от типа карбапенемазы, локализации инфекции и чувствительности штамма.

¶Основные препараты

• Полимиксины (колистин, полимиксин B) — сохраняют активность против многих штаммов, но нефро- и нейротоксичны.
• Тигециклин — применяется при интраабдоминальных и кожных инфекциях; не рекомендуется при бактериемии из-за низкой концентрации в крови.
• Фосфомицин — используется в комбинациях, преимущественно при инфекциях мочевыводящих путей.
• Аминогликозиды — активны против части штаммов, требуют контроля функции почек.

¶Новые бета-лактамы и ингибиторы

• Цефтазидим-авибактам — эффективен при инфекциях, вызванных штаммами с KPC и OXA-48, но не активен против металло-бета-лактамаз.
• Меропенем-ваборбактам — активен в отношении KPC-продуцентов и ряда штаммов с OXA-48.
• Цефтолозан-тазобактам — ограниченно активен против карбапенемаз, применяется при некоторых вариантах.

При металло-бета-лактамазах (NDM, VIM) новые ингибиторы малоэффективны; используются комбинации полимиксинов с другими агентами.

¶Комбинированная терапия

Монотерапия часто недостаточна. Применяются схемы из двух и более препаратов (например, полимиксин + тигециклин + меропенем), что повышает вероятность синергизма и снижает риск отбора резистентных клонов. Режим дозирования (в том числе пролонгированная инфузия) подбирается индивидуально.

¶Профилактика и контроль

Ключевые меры — соблюдение инфекционного контроля: гигиена рук, изоляция колонизированных пациентов, скрининг при поступлении в стационар, рациональное использование антибиотиков (антимикробная стюардшип-программа). Распространение карбапенемаз плазмидной локализации делает межгосударственный и внутрибольничный надзор критически важным.