Аминогликозиды — класс антибактериальных препаратов¶

Аминогликозиды — класс природных и полусинтетических антибактериальных препаратов, в основе химической структуры которых лежит аминосахаридное ядро, соединённое гликозидными связями с агликоном. Обладают бактерицидным действием, нарушая синтез белка на уровне 30S-субъединицы рибосомы. Применяются преимущественно при инфекциях, вызванных грамотрицательными аэробными бактериями.

¶История

Первым представителем класса стал стрептомицин, выделенный в 1943 году из актиномицета Streptomyces griseus (Сельман Ваксман и Альберт Шац). Препарат произвёл революцию в лечении туберкулёза. В 1949 году был получен неомицин, в 1957-м — канамицин, в 1963-м — гентамицин. Полусинтетические производные (амикацин, нетилмицин) появились в 1970-х годах и сохранили устойчивость к ряду ферментов бактерий.

¶Классификация

По происхождению и спектру выделяют три поколения:

• I поколение: стрептомицин, неомицин, канамицин, мономицин — активны против ряда грамотрицательных бактерий и микобактерий.
• II поколение: гентамицин, тобрамицин, сизомицин, нетилмицин — шире охватывают Pseudomonas aeruginosa и энтеробактерии.
• III поколение: амикацин, изепамицин — устойчивы к большинству аминогликозид-модифицирующих ферментов.

Отдельно выделяют спектиномицин, близкий по механизму, но иной по структуре.

¶Механизм действия

Аминогликозиды необратимо связываются с 30S-субъединицей бактериальной рибосомы, что приводит к:

1. нарушению считывания генетического кода и синтеза белка;
2. встраиванию ошибочных аминокислот в пептидную цепь;
3. повреждению цитоплазматической мембраны.

Препараты действуют бактерицидно, причём эффективность зависит от концентрации: чем выше пиковая концентрация в крови, тем сильнее эффект. Это свойство называют концентрационно-зависимой бактерицидностью.

¶Спектр активности

Аминогликозиды активны против аэробных грамотрицательных палочек (кишечная палочка, клебсиелла, протей, синегнойная палочка), стафилококков, а также микобактерий туберкулёза (стрептомицин, канамицин, амикацин). Анаэробные микроорганизмы и стрептококки к ним, как правило, устойчивы.

¶Применение

Основные показания:

• тяжёлые госпитальные инфекции (пневмония, сепсис, пиелонефрит);
• инфекционный эндокардит в комбинации с бета-лактамами;
• туберкулёз (стрептомицин, канамицин);
• чума, туляремия, бруцеллёз.

Применяются внутримышечно, внутривенно, местно (мази, капли). Внутрь назначаются редко, поскольку плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте (исключение — неомицин при кишечных инфекциях).

¶Побочные эффекты

Наиболее значимые нежелательные реакции:

• Ототоксичность — поражение слухового и вестибулярного аппарата, вплоть до необратимой глухоты.
• Нефротоксичность — повреждение проксимальных канальцев почек.
• Нейромышечная блокада — угнетение передачи в нервно-мышечных синапсах.

Риск усиливается при длительном применении, высоких дозах, у пожилых пациентов и при почечной недостаточности. Требуется терапевтический лекарственный мониторинг концентрации в крови.

¶Устойчивость бактерий

Основной механизм резистентности — продукция ферментов (аминогликозидацетилтрансфераз, фосфотрансфераз, нуклеотидилтрансфераз), инактивирующих препарат. Реже встречается изменение мишени — рибосомы. Амикацин устойчив к большинству таких ферментов, поэтому сохраняет значение в клинической практике.

¶Значение

Несмотря на появление новых классов антибиотиков, аминогликозиды остаются востребованными при тяжёлых грамотрицательных инфекциях и в комбинированной терапии. Их используют в синергизме с бета-лактамами и ванкомицином, что расширяет спектр и снижает риск резистентности.