Фосфомицин — антибиотик широкого спектра¶

Фосфомицин — антибактериальный препарат широкого спектра действия, относящийся к группе производных фосфоновой кислоты. По химической структуре представляет собой низкомолекулярное соединение (цис-1,2-эпоксипропилфосфоновая кислота), синтезируемое некоторыми микроорганизмами, в частности штаммами Streptomyces fradiae и Streptomyces viridochromogenes. Отличительная особенность фосфомицина — уникальный механизм действия, не совпадающий с другими классами антибиотиков, что обеспечивает отсутствие перекрёстной резистентности с большинством известных препаратов.

¶История открытия

Фосфомицин был выделен в 1969 году в Испании группой исследователей под руководством Хендрика Хендлина и Дэвида Кристенсена из культуральной жидкости бактерий Streptomyces fradiae. Первоначально вещество получило название «фосфономицин». В 1970-х годах была установлена его химическая структура и синтезирован ряд солей, пригодных для клинического применения. В медицинскую практику препарат вошёл в начале 1980-х годов: сначала в виде натриевой соли для внутривенного введения, затем в виде кальциевой соли для перорального приёма и, позднее, в форме трометамоловой соли. С 1990-х годов широкое распространение получил фосфомицин в виде однократной дозы для лечения неосложнённых инфекций мочевыводящих путей.

¶Механизм действия

Фосфомицин ингибирует фермент MurA (уридиндифосфат-N-ацетилглюкозамин-енолпирувилтрансферазу), катализирующий первый этап синтеза пептидогликана — ключевого компонента клеточной стенки бактерий. Фермент необратимо связывается с препаратом по остатку цистеина, что приводит к блокировке образования N-ацетилмурамовой кислоты. В результате нарушается сборка клеточной стенки, и бактериальная клетка лизируется. Поскольку пептидогликан отсутствует у клеток млекопитающих, избирательная токсичность фосфомицина для бактерий высока.

Благодаря тому, что мишень действия (MurA) отличается от мишеней бета-лактамов, макролидов, аминогликозидов и хинолонов, фосфомицин сохраняет активность в отношении многих штаммов, устойчивых к этим препаратам.

¶Спектр активности

Препарат действует как на грамположительные, так и на грамотрицательные микроорганизмы:

• Escherichia coli — основной возбудитель инфекций мочевыводящих путей;
• Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium;
• Staphylococcus aureus, включая метициллинрезистентные штаммы (в комбинации);
• Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Enterobacter spp.;
• Pseudomonas aeruginosa (умеренная активность);
• Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus influenzae.

Препарат неактивен в отношении Mycoplasma, Chlamydia и большинства анаэробов. Устойчивость развивается медленно и связана с мутациями гена murA, снижением проницаемости клеточной стенки или активным выведением препарата.

¶Лекарственные формы и применение

В клинической практике используются три основные формы:

При неосложнённом цистите у женщин препарат применяется однократно в дозе 3 г, что обеспечивает высокую приверженность лечению. Внутривенно фосфомицин назначают в комбинации с другими антибиотиками (например, с бета-лактамами или аминогликозидами) при тяжёлых инфекциях, вызванных полирезистентными возбудителями. Препарат проникает в костную ткань, спинномозговую жидкость и ткани глаза, что расширяет его применение.

¶Фармакокинетика

При пероральном приёме биодоступность фосфомицина трометамола составляет около 37 %. Максимальная концентрация в плазме достигается через 2–2,5 часа. Препарат не связывается с белками плазмы, распределяется во внеклеточной жидкости, выводится преимущественно почками в неизменённом виде. Период полувыведения — около 5,7 часа. При внутривенном введении биодоступность достигает 100 %, что позволяет создавать высокие концентрации в крови и тканях.

¶Побочные эффекты и безопасность

Фосфомицин в целом хорошо переносится. Наиболее частые нежелательные реакции при пероральном приёме — диарея, тошнота, головная боль, вагинит. При внутривенном введении возможны флебит, гипернатриемия, гипокалиемия, аллергические реакции. Серьёзные осложнения редки. Препарат применяется при беременности (категория B по классификации FDA) и в педиатрической практике при соответствующих показаниях. Противопоказан при выраженной почечной недостаточности (клиренс креатинина ниже 10 мл/мин).

¶Место в терапии и устойчивость

Фосфомицин рассматривается как препарат выбора при неосложнённых инфекциях мочевыводящих путей и как компонент комбинированной терапии при инфекциях, вызванных мультирезистентными грамотрицательными бактериями. Всемирная организация здравоохранения включила фосфомицин в список основных лекарственных средств. Рост антибиотикорезистентности стимулировал интерес к препарату как к «старому» антибиотику с сохранившейся активностью. В ряде стран зарегистрированы комбинированные препараты фосфомицина с другими антибактериальными средствами для расширения спектра действия.

¶Ограничения и критика

Основные ограничения связаны с узким спектром в отношении анаэробов и некоторых грамотрицательных возбудителей, что требует комбинирования при эмпирической терапии тяжёлых инфекций. Отмечается недостаток крупных рандомизированных исследований по применению внутривенной формы при отдельных нозологиях. Кроме того, в некоторых регионах регистрируется рост устойчивости E. coli к фосфомицину, что связывают с его широким применением при циститах.