Бета-лактамазы — ферменты бактериальной резистентности¶

Бета-лактамазы — класс ферментов (гидролаз), синтезируемых рядом бактерий и обеспечивающих устойчивость микроорганизмов к бета-лактамным антибиотикам (пенициллинам, цефалоспоринам, карбапенемам, монобактамам). Ферменты катализируют гидролиз амидной связи бета-лактамного кольца, в результате чего антибиотик теряет способность связываться с мишенями — пенициллинсвязывающими белками (ПСБ) клеточной стенки. Бета-лактамазы относятся к сериновым гидролазам либо к металлоферментам (цинк-зависимым) и кодируются как хромосомными, так и плазмидными генами.

¶История изучения

Первый фермент такого типа обнаружили в 1940 году Эдвард Абрахам и Эрнст Чейн в культуре Escherichia coli ещё до начала клинического применения пенициллина. В 1960-х годах, после широкого внедрения полусинтетических пенициллинов, распространение бета-лактамаз стало основной причиной роста резистентности. Ответом стало создание ингибиторов ферментов (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам) и новых классов антибиотиков.

¶Классификация

Общеприняты две системы классификации.

¶Молекулярная (Ambler)

¶Функциональная (Bush–Jacoby)

Учитывает спектр субстратов и чувствительность к ингибиторам: узкого и расширенного спектра, карбапенемазы, цефалоспориназы и др.

¶Бета-лактамазы расширенного спектра

Отдельная группа — БЛРС (ESBL): ферменты класса A, гидролизующие цефалоспорины III–IV поколений и монобактамы, но подавляемые клавулановой кислотой. Наиболее распространены CTX-M, TEM и SHV. Гены БЛРС часто локализованы на плазмидах, что обеспечивает быструю передачу устойчивости между видами.

¶Карбапенемазы

Наиболее опасная группа, разрушающая карбапенемы — антибиотики резерва. Включает сериновые (KPC, OXA-48) и металло-бета-лактамазы (NDM, VIM, IMP). Гены металло-бета-лактамаз, в частности blaNDM-1, распространяются преимущественно через плазмиды и интегроны.

¶Механизм действия

Сериновые ферменты ацилируют бета-лактамное кольцо с образованием промежуточного ацил-ферментного комплекса, который затем гидролизуется. Металло-бета-лактамазы используют ион цинка для активации молекулы воды, атакующей кольцо. Различие механизмов объясняет разную чувствительность к ингибиторам: клавулановая кислота подавляет сериновые ферменты, но не действует на металлоферменты.

¶Клиническое значение

Продукция бета-лактамаз — один из главных механизмов антибиотикорезистентности госпитальных и внебольничных инфекций. Она характерна для Klebsiella pneumoniae, E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Enterobacter spp. и золотистого стафилококка (фермент PC1). Это ограничивает выбор препаратов и увеличивает смертность при тяжёлых инфекциях.

¶Ингибиторы и преодоление устойчивости

Для борьбы применяют комбинации «антибиотик + ингибитор»: амоксициллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам, цефтазидим/авибактам. Новые ингибиторы (авибактам, ваборбактам, релебактам) активны против ряда сериновых карбапенемаз. Против металло-бета-лактамаз эффективны комбинации с азтреонамом и ингибиторы диазобициклооктанового ряда.

¶Лабораторная диагностика

Устойчивость выявляют фенотипическими методами (диско-диффузионный, метод серийных разведений, двойные диски с клавулановой кислотой) и молекулярными (ПЦР, секвенирование). Это определяет выбор антибактериальной терапии.

¶Эпидемиология

Распространение бета-лактамаз связывают с нерациональным применением антибиотиков в медицине и сельском хозяйстве, глобализацией перемещений и горизонтальным переносом генов. Особую тревогу вызывает появление штаммов, устойчивых ко всем доступным бета-лактамам.