Карбапенемы: класс антибиотиков¶

Карбапенемы — класс антибактериальных препаратов (антибиотиков) широкого спектра действия, относящихся к группе β-лактамов. Характеризуются высокой устойчивостью к большинству β-лактамаз (ферментов, разрушающих пенициллины и цефалоспорины) и применяются преимущественно для лечения тяжёлых, в том числе внутрибольничных, инфекций, вызванных полирезистентными микроорганизмами. Первый представитель класса — имипенем — был синтезирован в 1976 году, а в клиническую практику вошёл в 1980-х годах.

¶Химическое строение

Молекула карбапенема построена на бициклическом ядре, в котором β-лактамное кольцо соединено с пятичленным пирролидиновым кольцом. Ключевое отличие от пенициллинов — атом углерода вместо серы в положении 1 пятичленного кольца, а также наличие ненасыщенной двойной связи. Именно эта особенность придаёт карбапенемам исключительную стабильность к гидролизу β-лактамазами. Дополнительные боковые цепи (например, гидроксиэтильная группа) защищают молекулу от воздействия ферментов и повышают сродство к мишеням — пенициллинсвязывающим белкам бактерий.

¶Механизм действия

Карбапенемы, как и другие β-лактамы, нарушают синтез клеточной стенки бактерий. Они связываются с пенициллинсвязывающими белками (транспептидазами) и блокируют поперечную сшивку пептидогликана — основного компонента клеточной стенки. В результате клетка теряет механическую прочность, подвергается осмотическому лизису и погибает. Действие носит бактерицидный (убивающий) характер. Благодаря высокому сродству к широкому набору пенициллинсвязывающих белков карбапенемы активны против большинства грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая анаэробы.

¶Классификация и представители

Выделяют несколько поколений и групп карбапенемов.

Отдельно выделяют комбинированные препараты, например меропенем с авибактамом и имипенем с релебактамом, где второй компонент подавляет активность карбапенемаз — ферментов, разрушающих карбапенемы.

¶Спектр активности

Карбапенемы перекрывают значительную часть известных патогенов:

• грамположительные кокки, включая стафилококки и стрептококки;
• грамотрицательные палочки, в том числе кишечную палочку и клебсиеллу;
• анаэробные микроорганизмы;
• синегнойную палочку (активность варьирует в зависимости от препарата).

Слабее действуют на метициллинрезистентные стафилококки и на некоторые внутриклеточные возбудители.

¶Применение

Карбапенемы относятся к препаратам резерва и назначаются при тяжёлых инфекциях, когда другие антибиотики неэффективны или неприменимы. Основные показания:

• внутрибольничные (нозокомиальные) пневмонии;
• осложнённые инфекции мочевыводящих путей;
• интраабдоминальные инфекции, перитонит;
• сепсис и септический шок;
• инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов;
• менингит (меропенем);
• инфекции у пациентов с нейтропенией.

Введение обычно внутривенное; эртапенем допускает внутримышечное введение.

¶Устойчивость бактерий

Главная угроза для класса — распространение карбапенемаз, ферментов, гидролизующих карбапенемы. Наибольшую опасность представляют:

• KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemase) — у энтеробактерий;
• NDM (New Delhi metallo-β-lactamase) — металло-β-лактамаза;
• OXA-типы — у Acinetobacter baumannii;
• VIM и IMP — металло-β-лактамазы.

Бактерии, продуцирующие такие ферменты, нередко устойчивы и к большинству других классов антибиотиков, что делает инфекции крайне трудноизлечимыми. Для борьбы с ними разработаны ингибиторы карбапенемаз (авибактам, релебактам, ваборбактам), применяемые в комбинациях.

¶Побочные эффекты

Переносимость в целом сопоставима с другими β-лактамами. Возможны:

• аллергические реакции, вплоть до анафилаксии;
• тошнота, диарея, реже — псевдомембранозный колит;
• судороги (наиболее характерны для имипенема);
• изменение лабораторных показателей — повышение печёночных ферментов;
• суперинфекция резистентными штаммами.

¶Значение в медицине

Карбапенемы занимают одно из центральных мест в лечении тяжёлых инфекций и входят в перечень жизненно необходимых лекарственных препаратов. Одновременно их широкое и не всегда обоснованное применение способствует росту резистентности, поэтому назначение ограничивают случаями, где нет альтернативы. Всемирная организация здравоохранения относит карбапенемы к критически важным противомикробным средствам, а устойчивость к ним — к числу приоритетных угроз глобальному здравоохранению.