Противопротозойные средства в медицине¶

Противопротозойные средства — группа лекарственных препаратов, применяемых для лечения заболеваний, вызываемых простейшими (одноклеточными паразитами): малярии, амёбиаза, лямблиоза, трихомониаза, лейшманиозов, трипаносомозов, токсоплазмоза и ряда других. По механизму действия они относятся к антипаразитарным (антипротозойным) химиотерапевтическим средствам и действуют либо на ферментные системы, либо на генетический аппарат, либо на метаболические пути возбудителя, отличающиеся от таковых у клеток человека.

¶Общая характеристика

Простейшие — эукариотические организмы, поэтому их биохимия во многом сходна с клетками хозяина, что затрудняет создание препаратов с избирательной токсичностью. Большинство противопротозойных средств воздействует на процессы, специфичные для паразита: синтез фолатов, энергетический обмен в анаэробных условиях, уникальные органеллы (например, кинетопласт у трипаносомид), метаболизм нуклеиновых кислот.

Классификация по химической структуре:

• производные нитроимидазола (метронидазол, тинидазол, орнидазол, секнидазол);
• производные 8-оксихинолина (нитроксолин, интестопан);
• производные хинолина и акридина (хинин, хлорохин, мефлохин, примахин);
• артемизинины (артесунат, артеметер, артеэтер);
• антифолаты (пириметамин, прогуанил, сульфадоксин);
• производные нитрофурана (фуразолидон, нифурател);
• препараты мышьяка и сурьмы (меларсопрол, стибоглюконат натрия);
• прочие (пентамидин, паромомицин, дилоксанида фуроат).

¶Механизмы действия

Основные пути воздействия на простейших:

• Повреждение ДНК. Метронидазол и другие нитроимидазолы восстанавливаются внутри анаэробных клеток паразита до активных метаболитов, которые вызывают разрывы нитей ДНК и гибель возбудителя. Устойчивость к препарату у аэробных организмов связана с невозможностью восстановления нитрогруппы.
• Блок синтеза фолатов. Пириметамин и сульфаниламиды подавляют соответственно дигидрофолатредуктазу и дигидроптероатсинтетазу, нарушая синтез тетрагидрофолата, необходимого для синтеза нуклеотидов.
• Нарушение функции микротрубочек и органелл. Бензимидазолы (альбендазол, мебендазол) связываются с β-тубулином, блокируя сборку микротрубочек.
• Воздействие на гемоглобиновый обмен. Хлорохин накапливается в пищеварительной вакуоли малярийного плазмодия и препятствует обезвреживанию токсичного гема.
• Окислительное повреждение. Артемизинины в присутствии ионов железа образуют свободные радикалы, повреждающие мембраны паразита.

¶Применение при основных заболеваниях

¶Малярия

Малярия — одна из главных мишеней противопротозойной терапии. Исторически применялись хинин и хлорохин, однако с 1960-х годов широко распространилась устойчивость Plasmodium falciparum к хлорохину. Современные схемы основаны на комбинированной терапии с производными артемизинина (АКТ), дополняемыми мефлохином, люмефантрином или амодиахином. Для радикального лечения трёхдневной малярии и устранения гипнозоитов в печени применяют примахин и тафенохин, которые могут вызывать гемолиз у лиц с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

¶Амёбиаз и лямблиоз

Инвазивный амёбиаз лечат метронидазолом или тинидазолом с последующим приёмом «просветных» амёбоцидов (паромомицин, дилоксанида фуроат) для элиминации цист. Лямблиоз также поддаётся нитроимидазолам; при непереносимости используют нитазоксанид или паромомицин.

¶Трихомониаз

Возбудитель Trichomonas vaginalis чувствителен к метронидазолу и тинидазолу. Лечение обязательно для обоих половых партнёров; при устойчивости применяют более высокие дозы или комбинации.

¶Лейшманиозы и трипаносомозы

Висцеральный лейшманиоз лечат липосомальным амфотерицином B, милтефозином, паромомицином; кожные формы — стибоглюконатом натрия, милтефозином, криотерапией. Африканская сонная болезнь требует меларсопрола или эфлорнитина; американский трипаносомоз (болезнь Шагаса) — бензнидазола или нифуртимокса.

¶Токсоплазмоз

Стандартная схема — пириметамин в сочетании с сульфадиазином и фолиновой кислотой. У беременных применяют спирамицин.

¶Побочные эффекты и ограничения

Противопротозойные препараты нередко обладают значительной токсичностью:

• нитроимидазолы — металлический привкус, тошнота, дисульфирамоподобная реакция с алкоголем, редко — нейропатия;
• амфотерицин B — нефротоксичность, электролитные нарушения;
• препараты сурьмы — кардиотоксичность, панкреатит;
• примахин — гемолиз при дефиците Г6ФД;
• артемизинины — нейротоксичность при высоких дозах, удлинение интервала QT в комбинациях.

Основная проблема — формирование резистентности, что требует постоянного обновления рекомендаций ВОЗ и разработки новых классов препаратов.

¶Современное состояние и перспективы

Разработка новых противопротозойных средств ведётся по нескольким направлениям: ингибиторы протеасом паразита, соединения, действующие на апикопласт (органелла, родственная хлоропластам), новые артемизининовые комбинации, вакцины против малярии (RTS,S/AS01 и R21/Matrix-M). Значимым событием стало присуждение Нобелевской премии по физиологии или медицине 2015 года Ту Юю за открытие артемизинина. Проблема доступности и стоимости лечения в эндемичных регионах остаётся предметом международных программ, в том числе инициатив ВОЗ и глобальных фондов.