Антифолаты в противоопухолевой терапии¶

Антифолаты — класс цитостатических лекарственных препаратов, механизм действия которых основан на нарушении обмена фолиевой кислоты и её производных (фолатов), необходимых для синтеза нуклеиновых кислот. Являются одним из старейших классов противоопухолевых средств и широко применяются в химиотерапии злокачественных новообразований, а также при некоторых аутоиммунных заболеваниях.

¶Механизм действия

Фолаты в организме восстанавливаются до тетрагидрофолата (ТГФ) — кофермента, участвующего в переносе одноуглеродных групп. ТГФ необходим для синтеза тимидилата и пуриновых нуклеотидов, то есть для репликации ДНК. Ключевой фермент — дигидрофолатредуктаза (ДГФР), восстанавливающая дигидрофолат до ТГФ.

Антифолаты нарушают этот цикл одним из способов:

• ингибирование ДГФР (метотрексат, пеметрексед, пралатексид);
• ингибирование тимидилатсинтазы (ралтитрексид, пеметрексед);
• ингибирование глицинамид-рибонуклеотидформилтрансферазы (пеметрексед).

В результате клетка лишается тимидилата и пуринов, что блокирует синтез ДНК и приводит к гибели активно делящихся клеток. Опухолевые клетки делятся быстрее нормальных, что обеспечивает относительную избирательность действия.

¶Основные препараты

Метотрексат, синтезированный в 1947 году под руководством Сидни Фарбера, стал первым противоопухолевым препаратом, вызвавшим ремиссию при остром лейкозе у детей.

¶Применение и особенности

Антифолаты вводятся внутривенно, перорально или внутримышечно; метотрексат в высоких дозах применяется с обязательным «спасением» лейковорином (фолинатом кальция) — он восполняет пул восстановленных фолатов в нормальных тканях, снижая токсичность.

Характерные побочные эффекты связаны с поражением быстро делящихся тканей: угнетение костномозгового кроветворения, мукозит, диарея, алопеция. Возможны нефротоксичность (кристаллурия при высоких дозах метотрексата), гепатотоксичность и нейротоксичность.

¶Резистентность

Устойчивость опухоли к антифолатам возникает при:

• амплификации гена DHFR (усиление синтеза ДГФР);
• снижении транспорта препарата через мембрану (белки SLC19A1, RFC);
• мутациях в гене DHFR, снижающих сродство фермента к препарату;
• повышении активности ферментов, восстанавливающих фолаты.

Для преодоления резистентности разрабатываются новые аналоги и комбинированные схемы с другими цитостатиками.

¶Значение

Антифолаты остаются базовыми компонентами многих протоколов химиотерапии, особенно при лейкозах, лимфомах, остеосаркоме и мезотелиоме. Их изучение заложило основы таргетной терапии, направленной на конкретные ферменты опухолевой клетки.