Метотрексат как противоопухолевый препарат¶

Метотрексат — лекарственное средство из группы антиметаболитов (антифолатов), применяемое в онкологии, ревматологии, дерматологии и гастроэнтерологии. По химической структуре представляет собой 4-амино-10-метилфолиевую кислоту — аналог фолиевой кислоты (витамина B9), отличающийся от неё аминогруппой вместо гидроксильной в птеридиновом кольце. Международное непатентованное наименование — метотрексат; торговые названия включают «Метотрексат», «Методжект», «Трексал» и другие. Включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

¶История

Метотрексат был синтезирован в 1947 году группой исследователей под руководством американского патолога и биохимика Сидни Фарбера в детской больнице Бостона. Работа велась в рамках поиска антифолатов для лечения детской лейкемии: Фарбер предположил, что фолиевая кислота необходима для быстрого деления опухолевых клеток, и её антагонист способен затормозить рост опухоли. Первоначально препарат назывался аметоптерином.

В 1948 году было достигнуто первое частичное улучшение у детей с острым лимфобластным лейкозом, что стало одним из первых успехов химиотерапии злокачественных новообразований. Позднее, в 1950-х годах, появился менее токсичный аналог — метотрексат, который постепенно вытеснил аметоптерин. С 1980-х годов препарат стали широко применять в низких дозах при ревматоидном артрите, а затем и при других аутоиммунных заболеваниях.

¶Механизм действия

Метотрексат конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, блокируя превращение дигидрофолата в тетрагидрофолат. Тетрагидрофолат служит переносчиком одноуглеродных групп в реакциях синтеза пуриновых нуклеотидов и тимидилата, необходимых для построения ДНК. Нарушение этих процессов тормозит деление клеток, особенно быстро пролиферирующих.

Дополнительные механизмы включают подавление синтеза провоспалительных цитокинов, усиление высвобождения аденозина (что важно для противовоспалительного эффекта при аутоиммунных болезнях) и индукцию апоптоза. Именно аденозиновый путь объясняет эффективность низких доз при ревматоидном артрите, тогда как цитотоксическое действие реализуется преимущественно при высоких дозах.

¶Применение

¶Онкология

В высоких дозах метотрексат используют при остром лимфобластном лейкозе, остеосаркоме, лимфомах, раке молочной железы, раке головы и шеи, хориокарциноме и некоторых опухолях центральной нервной системы. Возможны как монотерапия, так и комбинации с другими цитостатиками.

¶Ревматология и аутоиммунные заболевания

В низких дозах (обычно 7,5–25 мг в неделю) препарат является «золотым стандартом» базисной терапии ревматоидного артрита, применяется при псориатическом артрите, системной красной волчанке, васкулитах, болезни Крона и язвенном колите.

¶Дерматология

Используется при тяжёлом псориазе, а также при некоторых формах алопеции и других дерматозах, устойчивых к иной терапии.

¶Акушерство и гинекология

В низких дозах применяется при внематочной беременности как альтернатива хирургическому вмешательству, а также при некоторых заболеваниях, связанных с патологической пролиферацией тканей.

¶Способы введения и дозирование

Препарат вводят перорально, внутримышечно, внутривенно, подкожно или интратекально (в спинномозговую жидкость). Дозировка зависит от заболевания: при онкологических показаниях она значительно выше, чем при ревматологических. При приёме внутрь возможна вариабельность всасывания, поэтому при плохой переносимости предпочитают парентеральные формы.

¶Побочные эффекты и токсичность

Основные нежелательные реакции связаны с подавлением деления быстро обновляющихся тканей:

• угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия);
• поражение слизистых оболочек — стоматит, мукозит желудочно-кишечного тракта;
• гепатотоксичность, включая фиброз и цирроз печени при длительном приёме;
• нефротоксичность при высоких дозах;
• пневмонит (интерстициальное поражение лёгких);
• алопеция, фотосенсибилизация, кожные реакции.

Для снижения токсичности при ревматологических показаниях дополнительно назначают фолиевую кислоту. Регулярно контролируют показатели крови, функцию печени и почек. Препарат противопоказан при беременности и в период лактации, поскольку обладает тератогенным и эмбриотоксическим действием.

¶Лекарственные взаимодействия

Метотрексат взаимодействует со многими препаратами. Нестероидные противовоспалительные средства, некоторые антибиотики (например, триметоприм) и пробенецид замедляют его выведение и повышают токсичность. Совместное применение с другими гепатотоксичными и миелосупрессивными средствами увеличивает риск осложнений. Антагонисты фолиевой кислоты ослабляют эффект, а некоторые цитостатики — усиливают.

¶Правовой статус и обращение

В России метотрексат отпускается по рецепту врача. В онкологических дозах применяется только под наблюдением специалистов-онкологов. При ревматологических показаниях контроль осуществляет врач-ревматолог. Препарат входит в клинические рекомендации по ряду заболеваний и в перечень ЖНВЛП.

¶Значение

Метотрексат остаётся одним из наиболее востребованных и изученных препаратов в своей группе. Он стал первым лекарством, продемонстрировавшим возможность медикаментозного контроля злокачественного роста, и до сих пор сохраняет позиции базисного средства при ревматоидном артрите. Исследования продолжаются, в том числе в области оптимизации дозирования и снижения токсичности.