Триметоприм — ингибитор дигидрофолатредуктазы¶

Триметоприм — синтетическое антибактериальное средство из группы диаминопиримидинов, избирательно ингибирующее фермент дигидрофолатредуктазу. Применяется преимущественно в сочетании с сульфаниламидами (ко-тримоксазол) для лечения инфекций мочевыводящих путей, дыхательных путей и ряда других бактериальных заболеваний. Всемирной организацией здравоохранения включён в перечень основных лекарственных средств.

¶Механизм действия

Триметоприм конкурентно и обратимо связывает активный центр бактериальной дигидрофолатредуктазы — фермента, восстанавливающего дигидрофолат до тетрагидрофолата. Тетрагидрофолат служит коферментом в синтезе тимидина, пуринов и некоторых аминокислот, поэтому его дефицит блокирует синтез ДНК и деление бактериальной клетки. Сродство триметоприма к бактериальному ферменту в десятки тысяч раз выше, чем к человеческому, что обеспечивает избирательность токсического действия.

Сульфаниламиды нарушают предыдущий этап того же метаболического пути — превращение парааминобензойной кислоты в дигидрофолат. Совместное применение двух препаратов даёт последовательную блокаду двух звеньев одного пути, что приводит к синергидному (бактерицидному) эффекту и снижает вероятность формирования резистентности.

¶Спектр активности

Препарат активен в отношении большинства грамотрицательных и ряда грамположительных микроорганизмов:

• Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae;
• Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis;
• Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae;
• Pneumocystis jirovecii (возбудитель пневмоцистной пневмонии).

Не действует на Pseudomonas aeruginosa, анаэробов и микоплазмы. Устойчивость чаще всего связана с мутациями гена folA или переносом плазмид, кодирующих альтернативную дигидрофолатредуктазу.

¶Применение

В клинической практике триметоприм используется как в монотерапии (например, при неосложнённых инфекциях мочевыводящих путей), так и в фиксированной комбинации с сульфаметоксазолом в соотношении 1:5. Основные показания:

• инфекции мочевыводящих путей и простатит;
• обострения хронического бронхита, средний отит, синусит;
• пневмоцистная пневмония у пациентов с иммунодефицитом;
• некоторые кишечные инфекции и токсоплазмоз (в комбинации).

¶Фармакокинетика

Триметоприм хорошо всасывается при приёме внутрь, биодоступность превышает 90 %. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1–4 часа. Препарат проникает в большинство тканей и жидкостей, включая мокроту, предстательную железу и спинномозговую жидкость. Около 70 % выводится почками в неизменённом виде, что требует коррекции дозы при почечной недостаточности. Период полувыведения составляет 8–12 часов.

¶Побочные эффекты и ограничения

Нежелательные реакции включают тошноту, кожную сыпь, гиперкалиемию (вследствие блокады дигидрофолатредуктазы в дистальных канальцах), угнетение кроветворения при длительном приёме. Препарат противопоказан при выраженной почечной и печёночной недостаточности, дефиците фолатов, беременности. При приёме с антагонистами фолатов (метотрексат) возрастает риск миелосупрессии.

¶История

Триметоприм синтезирован в 1961 году в лабораториях компании Burroughs Wellcome; его противомикробные свойства описал Джордж Хитчингс. В 1968 году была внедрена комбинация с сульфаметоксазолом, получившая широкую известность как ко-тримоксазол. Препарат остаётся одним из наиболее востребованных антимикробных средств благодаря низкой стоимости и широкому спектру действия.