Тетрагидрофолат и синтез нуклеотидов¶

Тетрагидрофолат (THF, H₄фолат) — коферментная форма фолиевой кислоты (витамина B₉), участвующая в переносе одноуглеродных групп. В клетке он служит ключевым посредником в биосинтезе пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов, а также в метаболизме аминокислот. Недостаток тетрагидрофолата блокирует синтез ДНК и деление клеток, что делает его мишенью ряда лекарственных препаратов.

¶Химическая природа и образование

Фолиевая кислота состоит из птеридинового кольца, парааминобензойной кислоты (ПАБК) и остатка глутаминовой кислоты. Восстановление фолата до дигидрофолата (DHF), а затем до тетрагидрофолата катализирует фермент дигидрофолатредуктаза (DHFR) с использованием NADPH. Именно тетрагидрофолат способен принимать и передавать одноуглеродные фрагменты на разных степенях окисления.

¶Одноуглеродные производные

Активные коферменты образуются при присоединении углеродных групп к атомам N5 и N10:

Взаимопревращения этих форм обеспечивают метаболическую гибкость фолатного пула.

¶Роль в синтезе пуринов

Пуриновое кольцо (аденин, гуанин) строится на рибозо-5-фосфате. Тетрагидрофолат поставляет два атома углерода в формировании пуринового скелета: N¹⁰-формил-THF отдаёт формильную группу на стадии образования глицинамид-рибонуклеотида и далее при замыкании имидазольного кольца. Без этих реакций синтез инозиновой кислоты (IMP) — предшественника АМФ и ГМФ — невозможен.

¶Роль в синтезе пиримидинов

Пиримидиновое основание (урацил, цитозин, тимин) сначала формируется как оротат, затем превращается в уридинмонофосфат (UMP). Ключевой этап — синтез тимидилата (dTMP) из дезоксиуридинмонофосфата (dUMP), который катализирует тимидилатсинтаза. Донором метильной группы служит N⁵,N¹⁰-метилен-THF, окисляющийся при этом до дигидрофолата. Это единственный путь образования тиминовых нуклеотидов, необходимых для ДНК.

¶Связь с метиониновым циклом

N⁵-метил-THF участвует в реметилировании гомоцистеина в метионин (реакция метионинсинтазы, кофактор — витамин B₁₂). Образующийся метионин через S-аденозилметионин обеспечивает большинство реакций метилирования в клетке, включая метилирование ДНК. Так фолатный и метиониновый циклы оказываются взаимозависимыми.

¶Медицинское и фармакологическое значение

Поскольку быстро делящиеся клетки особенно зависят от синтеза нуклеотидов, фолатный метаболизм служит мишенью противоопухолевых и антимикробных средств:

• Метотрексат ингибирует DHFR, истощая пул THF и подавляя синтез тимидилата и пуринов.
• Сульфаниламиды блокируют синтез фолата у бактерий (через ПАБК), не затрагивая человека, который получает витамин с пищей.
• 5-фторурацил ингибирует тимидилатсинтазу, имитируя субстрат.

Дефицит фолата ведёт к нарушению синтеза ДНК, мегалобластной анемии и дефектам развития нервной трубки у плода, поэтому фолиевую кислоту рекомендуют при беременности. Антагонизм между фолатами и витамином B₁₂ объясняет схожесть симптомов их недостаточности.

¶Регуляторные аспекты

Полиглутамилирование фолатов удерживает их в клетке и повышает сродство к ферментам. Баланс между синтезом нуклеотидов и метилированием зависит от распределения одноуглеродных групп между этими путями, что регулируется активностью ключевых ферментов и доступностью витаминов B₆, B₁₂ и B₂.