5-фторурацил в противоопухолевой терапии¶

5-фторурацил — синтетический фторсодержащий аналог пиримидинового основания урацила, применяемый в качестве цитостатического (противоопухолевого) средства. Относится к группе антиметаболитов — препаратов, нарушающих синтез нуклеиновых кислот в быстро делящихся клетках. В клинической практике используется с 1962 года и входит в перечень основных противоопухолевых средств Всемирной организации здравоохранения.

¶Химическая природа и механизм действия

Молекула 5-фторурацила отличается от урацила заменой атома водорода в пятом положении пиримидинового кольца на атом фтора. Эта, казалось бы, минимальная модификация делает соединение «ловушкой» для ферментов обмена нуклеотидов: фтор блокирует реакцию метилирования, необходимую для превращения урацила в тимидин.

Внутри клетки препарат превращается в активные метаболиты, действующие по двум основным направлениям:

• Ингибирование тимидилатсинтазы. Метаболит FdUMP образует устойчивый комплекс с ферментом тимидилатсинтазой и кофактором, блокируя синтез тимидинмонофосфата. Без тимина невозможно построение ДНК, и клетка не может завершить деление.
• Встраивание в РНК. Метаболит FUTP включается в состав рибонуклеиновых кислот вместо урацила, нарушая процессы созревания и трансляции РНК.

Сочетание обоих механизмов приводит к остановке клеточного цикла и гибели опухолевых клеток. Поскольку действие направлено на активно делящиеся клетки, препарат эффективен против быстро растущих новообразований, но одновременно повреждает и нормальные пролиферирующие ткани — эпителий кишечника, слизистую рта, костный мозг, что определяет его токсичность.

¶История

5-фторурацил синтезирован в 1957 году американским химиком Чарльзом Хейдельбергером в Висконсинском университете в рамках концепции «антиметаболитов» — идеи о том, что вещество, похожее на естественный метаболит, может блокировать рост опухоли. Клинические испытания начались в конце 1950-х годов, а с 1962 года препарат вошёл в медицинскую практику. Это был один из первых рационально сконструированных противоопухолевых препаратов, созданных на основе понимания биохимии опухолевого роста.

¶Применение

5-фторурацил применяется преимущественно при злокачественных новообразованиях желудочно-кишечного тракта и ряда других локализаций:

Препарат вводят внутривенно; существует также форма для местного применения — мазь, используемая при некоторых предраковых состояниях кожи и актиническом кератозе. В схемах химиотерапии 5-фторурацил почти всегда сочетают с другими цитостатиками и модуляторами (например, лейковорином, усиливающим связывание с тимидилатсинтазой), поскольку монотерапия даёт ограниченный эффект.

¶Производные и пролекарства

Для повышения удобства применения и снижения токсичности созданы пероральные пролекарства — капецитабин и фторафур (тегафур), которые превращаются в активный 5-фторурацил преимущественно в опухолевой ткани. Капецитабин активируется поэтапно ферментами, последний из которых — тимидинфосфорилаза — часто повышена в опухолевых клетках, что обеспечивает относительную избирательность действия.

¶Побочные эффекты

Основные нежелательные реакции связаны с повреждением быстро делящихся тканей:

• угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия);
• мукозит — воспаление слизистой рта и кишечника, диарея;
• дерматит, в том числе ладонно-подошвенный синдром;
• тошнота, потеря аппетита;
• кардиотоксичность в редких случаях.

Тяжесть побочных эффектов зависит от дозы и режима введения. У части пациентов выявляется наследственный дефицит фермента дигидропиримидиндегидрогеназы, метаболизирующего препарат; у таких больных даже стандартные дозы вызывают опасные для жизни токсические реакции, поэтому перед началом лечения учитывают индивидуальные особенности метаболизма.

¶Значение

5-фторурацил остаётся одним из базовых цитостатиков мировой онкологии более шестидесяти лет. Он включён в список основных лекарственных средств ВОЗ и служит компонентом стандартных схем лечения колоректального рака и ряда других опухолей. Препарат также широко используется как модельное соединение в экспериментальной онкологии и фармакологии для изучения механизмов химиотерапии и поиска способов преодоления лекарственной устойчивости.