Пеметрексед — противоопухолевый препарат¶

Пеметрексед — синтетическое противоопухолевое лекарственное средство из группы антифолатов (антагонистов фолиевой кислоты), применяемое в химиотерапии злокачественных новообразований. Препарат избирательно подавляет несколько ферментов фолатного обмена, что нарушает синтез нуклеотидов и приводит к гибели активно делящихся опухолевых клеток. Выпускается в виде лиофилизата для приготовления раствора для инфузий; вводится внутривенно. Международное непатентованное наименование — пеметрексед (pemetrexed).

¶Химическая природа и механизм действия

По строению пеметрексед представляет собой производное пирролопиримидина — гетероциклической системы, близкой по конфигурации к фолиевой кислоте. Молекула проникает в клетку через транспортные системы, отвечающие за перенос фолатов, после чего подвергается внутриклеточному полиглутаминированию. Именно полиглутаминированные формы обладают наибольшей активностью и длительно удерживаются в клетке.

Основная мишень препарата — фермент тимидилатсинтаза, участвующий в синтезе тимидиновых нуклеотидов, необходимых для построения ДНК. Кроме того, пеметрексед ингибирует дигидрофолатредуктазу и глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу — ферменты, задействованные в синтезе пуриновых нуклеотидов. Такое многокомпонентное воздействие отличает его от классического метотрексата, действующего преимущественно на дигидрофолатредуктазу. Нарушение сразу нескольких звеньев фолатного метаболизма затрудняет формирование у опухоли устойчивости и обеспечивает цитотоксический эффект.

Действие препарата реализуется в S-фазе клеточного цикла, то есть в период активного синтеза ДНК. Клетки, находящиеся в покое, повреждаются в меньшей степени, что в целом характерно для антиметаболитов.

¶История разработки

Пеметрексед был синтезирован в 1980-х — начале 1990-х годов в ходе поиска новых антифолатов с расширенным спектром активности. Первоначально соединение изучалось под лабораторным шифром LY231514 в исследовательских программах фармацевтической компании Eli Lilly. Доклинические исследования показали активность в отношении ряда солидных опухолей, что позволило перейти к клиническим испытаниям.

В 2004 году препарат был одобрен регулирующими органами США для лечения злокачественной мезотелиомы — редкой агрессивной опухоли, связанной с воздействием асбеста. Позднее показания расширились за счёт немелкоклеточного рака лёгкого. В России пеметрексед зарегистрирован и входит в перечни лекарственных средств, применяемых в рамках государственных программ лечения онкологических заболеваний.

¶Показания и применение

Основные области применения пеметрекседе:

• Злокачественная плевральная мезотелиома — неоперабельные случаи; препарат используется в комбинации с препаратами платины (обычно цисплатином).
• Немелкоклеточный рак лёгкого — неплоскоклеточные гистологические подтипы (аденокарцинома, крупноклеточный рак), в том числе в составе первой линии терапии в сочетании с платиновыми производными и как поддерживающее лечение.
• Рак тимуса и тимомы — применяется в ряде схем при распространённых формах.
• Рак мочевого пузыря, шейки матки, яичников — изучается и используется в отдельных клинических протоколах, часто вне официальных показаний.

Режим дозирования рассчитывается индивидуально по площади поверхности тела. Введение проводят в виде короткой внутривенной инфузии, обычно один раз в три недели в рамках цикла.

¶Сопутствующая терапия и меры предосторожности

Для снижения токсичности пеметрексед назначают на фоне обязательной поддерживающей терапии. Пациентам рекомендуют приём фолиевой кислоты и инъекции витамина B12 (цианокобаламина) — это заметно уменьшает частоту гематологических и желудочно-кишечных осложнений. В день инфузии и на следующий день применяют глюкокортикостероиды (как правило, дексаметазон) для профилактики кожных реакций.

Перед каждым циклом контролируют показатели крови: число нейтрофилов и тромбоцитов, уровень гемоглобина, функцию печени и почек. При выраженной цитопении или нарушении работы почек дозу корректируют либо лечение откладывают.

¶Побочные эффекты

Спектр нежелательных реакций типичен для цитостатиков:

• угнетение костномозгового кроветворения (нейтропения, тромбоцитопения, анемия);
• поражение слизистых (стоматит, диарея, тошнота, рвота);
• повышенная утомляемость, слабость;
• кожная сыпь;
• повышение активности печёночных ферментов;
• реже — нарушения функции почек, аллергические реакции.

Тяжесть осложнений зависит от дозы, общего состояния пациента и сопутствующей терапии. При появлении признаков инфекции или резкого ухудшения самочувствия требуется немедленное медицинское вмешательство.

¶Противопоказания и взаимодействия

Препарат не применяют при выраженной почечной недостаточности, тяжёлом угнетении кроветворения, беременности и в период грудного вскармливания. Пациентам детородного возраста рекомендуется надёжная контрацепция на время лечения.

Пеметрексед выводится преимущественно почками, поэтому его концентрация возрастает при одновременном приёме нефротоксичных средств, в частности нестероидных противовоспалительных препаратов. Совместное применение с ними допускается только под контролем врача. Сочетание с другими противоопухолевыми агентами подбирается индивидуально с учётом суммарной токсичности.

¶Значение в онкологии

Пеметрексед относится к базовым цитостатикам современной химиотерапии. Его ценность определяется комбинацией широкого спектра действия с относительно управляемым профилем токсичности при условии адекватной поддерживающей терапии. Особенно заметную роль препарат играет при мезотелиоме, где долгое время оставался одним из немногих эффективных средств, и при неплоскоклеточном раке лёгкого, где его применение стало частью стандартных схем. Дальнейшие исследования касаются поиска новых комбинаций, изучения биомаркеров чувствительности и расширения показаний при других солидных опухолях.