Пириметамин — противомалярийное средство¶

Пириметамин — синтетический противомалярийный препарат из группы диаминопиримидинов, применяемый главным образом в составе комбинированной терапии малярии. По механизму действия является ингибитором дигидрофолатредуктазы (ДГФР) паразитов рода Plasmodium, блокируя синтез фолатов и тем самым нарушая репликацию ДНК. Обладает медленным действием и обычно не используется в монотерапии из-за риска развития резистентности.

¶История и происхождение

Пириметамин был синтезирован в 1950-х годах как результат поиска эффективных антифолатных соединений. Он относится к тому же классу, что и триметоприм, применяемый в антибактериальной терапии. С 1953 года препарат вошёл в клиническую практику как самостоятельное средство для лечения и профилактики малярии, однако уже к 1960-м годам в ряде регионов (особенно в Юго-Восточной Азии) была зафиксирована устойчивость паразитов, что привело к переходу на комбинированные схемы.

¶Механизм действия

Пириметамин конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, превращающий дигидрофолат в активный тетрагидрофолат. Без тетрагидрофолата нарушается синтез тимидина и пуринов, необходимых для репликации ДНК паразита. Препарат действует на стадии эритроцитарной шизогонии, то есть на бесполые формы плазмодия в крови, но не влияет на печёночные (гипнозоиты) стадии Plasmodium vivax и Plasmodium ovale.

¶Применение

Основное показание — лечение неосложнённой малярии, вызванной Plasmodium falciparum, в комбинации с сульфадоксином (препарат «сульфадоксин/пириметамин», SP). Комбинация блокирует два последовательных этапа фолатного пути, что даёт синергизм и замедляет формирование резистентности.

Дополнительные области применения:

• токсоплазмоз — в сочетании с сульфадиазином и лейковорином (особенно при токсоплазменном энцефалите у пациентов с иммунодефицитом);
• пневмоцистная пневмония — как альтернатива при непереносимости триметоприма/сульфаметоксазола;
• профилактика малярии у путешественников — в прошлом, сейчас применяется ограниченно.

¶Дозировка и формы

Препарат выпускается в виде таблеток по 25 мг. Дозы зависят от цели: при лечении малярии у взрослых обычно 75 мг в сутки в комбинации с сульфадоксином (1500 мг) однократно или в течение суток. У детей дозировка рассчитывается по массе тела. Существует также форма для внутримышечного введения.

¶Побочные эффекты и ограничения

При соблюдении доз препарат переносится относительно хорошо. Возможны тошнота, сыпь, головная боль. При превышении дозы возникает риск мегалобластной анемии, которая корректируется введением фолината кальция (лейковорина), а не фолиевой кислоты. Пириметамин противопоказан в первом триместре беременности (антагонист фолатов), при выраженной недостаточности печени или крови.

¶Резистентность

Устойчивость P. falciparum к пириметамину связана с точечными мутациями в гене dhfr. Нарастание резистентности в 1980–1990-х годах привело к тому, что во многих эндемичных регионах комбинация сульфадоксин/пириметамин уступила место артемизининовым комбинированным препаратам (АКТ). ВОЗ рекомендует АКТ как терапию первой линии при неосложнённой P. falciparum-малярии.

¶Значение

Пириметамин остаётся важным препаратом в арсенале антипаразитарных средств, особенно при токсоплазмозе и в схемах, где артемизинины недоступны. Его история иллюстрирует общую проблему антиинфекционной терапии: быстрое возникновение резистентности при широком применении монотерапии и необходимость комбинированных подходов.