Амфотерицин B: свойства и клиническое применение¶

Амфотерицин B — противогрибковый препарат полиенового ряда, природный макролидный антибиотик, продуцируемый актинобактерией Streptomyces nodosus. Применяется преимущественно для лечения тяжёлых системных микозов и остаётся одним из наиболее широкоспектральных антифунгальных средств, несмотря на выраженную токсичность. Выпускается в виде двух основных лекарственных форм: конвенционального дезоксихолата (в комплексе с дезоксихолатом натрия) и липосомальных и липидных композиций.

¶Химические и физические свойства

Амфотерицин B представляет собой амфифильное соединение: крупное макроциклическое лактоновое кольцо с гидрофобной полиеновой цепью и гидрофильной полигидроксильной частью, несущей аминосахар — микоамин. Молекулярная масса составляет около 924 г/моль. Вещество практически нерастворимо в воде в свободной форме, но образует коллоидные дисперсии с дезоксихолатом натрия. Препарат чувствителен к свету, теплу и кислой среде, что определяет условия хранения. Амфотерицин B обладает амфотерными свойствами: наличие аминогруппы и карбоксильной группы позволяет ему образовывать соли.

¶Механизм действия

Основной механизм связан с избирательным связыванием с эргостеролом — стеролом клеточной мембраны грибов. Встраиваясь в мембрану, молекулы препарата формируют поры (каналы), что повышает её проницаемость, вызывает утечку ионов калия и других внутриклеточных компонентов и приводит к лизису клетки. Определённую роль играет и окислительное повреждение мембраны. Поскольку эргостерол отсутствует в мембранах человека, избирательность действия частична, но не абсолютна: связывание с холестерином клеток млекопитающих лежит в основе токсичности.

¶Спектр активности

Препарат активен в отношении широкого круга грибов:

• Candida spp., включая C. albicans;
• Aspergillus spp.;
• Cryptococcus neoformans;
• Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis;
• Mucorales (мукормикоз);
• Paracoccidioides, Sporothrix.

Отмечается активность против некоторых простейших, например Leishmania и Naegleria fowleri. Приобретённая устойчивость встречается реже, чем у азолов, и обычно связана с изменением состава стеролов мембраны.

¶Клиническое применение

Показания включают инвазивные и диссеминированные микозы у пациентов с иммунодефицитом, а также эмпирическую терапию при фебрильной нейтропении, не отвечающей на антибиотики. Препарат применяют при криптококковом менингите, инвазивном аспергиллёзе, мукормикозе, кандидемии, лейшманиозе и первичном амёбном менингоэнцефалите. Введение осуществляется внутривенно; при криптококковом менингите возможно интратекальное введение. Дозирование подбирают индивидуально, начиная с тестовой дозы и постепенно её повышая.

¶Нежелательные эффекты

Токсичность — главное ограничение препарата:

• нефротоксичность (снижение клубочковой фильтрации, электролитные нарушения, гипокалиемия, гипомагниемия);
• инфузионные реакции (лихорадка, озноб, тошнота, гипотензия);
• анемия, тромбоцитопения;
• гепатотоксичность, нейротоксичность при интратекальном введении.

Для снижения риска применяют липидные формы, премедикацию (антипиретики, антигистаминные, глюкокортикоиды) и инфузию солевых растворов. Регулярно контролируют функцию почек и электролитный баланс.

¶Лекарственные формы и взаимодействия

Липосомальный амфотерицин B, липидный комплекс и коллоидная дисперсия обладают меньшей нефротоксичностью при сопоставимой эффективности. Нефротоксичность усиливается при одновременном приёме аминогликозидов, циклоспорина, ванкомицина и диуретиков. Совместное применение с флуцитозином может давать синергизм при криптококкозе.

¶Значение

Несмотря на появление эхинокандинов и новых азолов, амфотерицин B сохраняет позиции препарата резерва при тяжёлых микозах и включён в перечень жизненно необходимых лекарственных средств. Его роль особенно велика в условиях ограниченного доступа к альтернативным антифунгальным агентам.