Ко-тримоксазол: антибактериальный препарат¶

Ко-тримоксазол — комбинированный антибактериальный препарат, состоящий из двух действующих веществ: сульфаметоксазола и триметоприма. Относится к группе сульфаниламидов в сочетании с диаминопиримидиновым производным. Применяется для лечения широкого спектра бактериальных инфекций, включая инфекции мочевыводящих путей, дыхательных путей, кожи и желудочно-кишечного тракта. Выпускается под множеством торговых наименований, наиболее известное из которых — «Бисептол».

¶Состав и механизм действия

Препарат объединяет два компонента в соотношении 1:5 (триметоприм : сульфаметоксазол). Оба вещества блокируют последовательные этапы синтеза тетрагидрофолиевой кислоты — кофермента, необходимого бактериям для синтеза нуклеиновых кислот и белков.

Сульфаметоксазол является структурным аналогом парааминобензойной кислоты (ПАБК) и конкурентно ингибирует фермент дигидроптероатсинтетазу, препятствуя образованию дигидрофолиевой кислоты. Триметоприм, в свою очередь, обратимо подавляет дигидрофолатредуктазу, блокируя превращение дигидрофолата в тетрагидрофолат. Двойная блокада одного метаболического пути обеспечивает синергидный (потенцирующий) эффект: комбинация действует бактерицидно, тогда как каждый компонент по отдельности — лишь бактериостатически.

Избирательность действия основана на том, что человеческий организм не синтезирует фолат самостоятельно, а получает его из пищи, поэтому препарат не нарушает метаболизм клеток человека в терапевтических концентрациях.

¶Спектр активности

Ко-тримоксазол активен в отношении широкого круга грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов:

• Грамположительные: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.
• Грамотрицательные: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Enterobacter spp.
• Простейшие: Pneumocystis jirovecii, Toxoplasma gondii, Isospora belli, Cyclospora cayetanensis.
• Особые возбудители: Nocardia asteroides, Stenotrophomonas maltophilia.

Препарат не активен против Pseudomonas aeruginosa, а также против микоплазм, хламидий, вирусов и грибов. Устойчивость микроорганизмов к ко-тримоксазолу развивается медленно, однако в последние десятилетия отмечается рост резистентности среди кишечной палочки и других возбудителей.

¶Показания к применению

Основные клинические показания включают:

• Неосложнённые инфекции мочевыводящих путей (цистит, пиелонефрит), вызванные чувствительными штаммами.
• Инфекции дыхательных путей: обострение хронического бронхита, пневмония (в том числе пневмоцистная у пациентов с иммунодефицитом).
• Инфекции кожи и мягких тканей, включая импетиго, абсцессы, раневые инфекции.
• Кишечные инфекции: шигеллёз, сальмонеллёз, диарея путешественников.
• Профилактика и лечение пневмоцистной пневмонии у ВИЧ-инфицированных пациентов.
• Токсоплазмоз (в составе комбинированной терапии).
• Нокардиоз, инфекции, вызванные Stenotrophomonas maltophilia.

Ко-тримоксазол включён Всемирной организацией здравоохранения в Перечень основных лекарственных средств — список препаратов, которые должны быть доступны в любой системе здравоохранения.

¶Фармакокинетика

Оба компонента хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта после приёма внутрь. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1–4 часа. Триметоприм и сульфаметоксазол распределяются в большинстве тканей и жидкостей организма, включая лёгкие, почки, печень, спинномозговую жидкость (при воспалении мозговых оболочек), простату и желчь. Связывание с белками плазмы: около 44% для триметоприма и 70% для сульфаметоксазола.

Метаболизм происходит преимущественно в печени путём ацетилирования и глюкуронидации. Выведение — почками, главным образом в виде метаболитов; период полувыведения составляет около 10 часов для триметоприма и 10–12 часов для сульфаметоксазола. При почечной недостаточности дозы корректируются.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Нежелательные реакции развиваются в основном при длительном приёме или у пациентов с сопутствующими заболеваниями:

• Желудочно-кишечные: тошнота, рвота, диарея, потеря аппетита, стоматит.
• Аллергические: кожная сыпь, крапивница, зуд; в редких случаях — синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
• Гематологические: лейкопения, тромбоцитопения, мегалобластная анемия (вследствие угнетения фолатного обмена), агранулоцитоз.
• Печёночные: повышение уровня трансаминаз, гепатит, холестатическая желтуха.
• Почечные: кристаллурия, интерстициальный нефрит, повышение креатинина.
• Неврологические: головная боль, головокружение, периферическая нейропатия.

Противопоказания: гиперчувствительность к сульфаниламидам или триметоприму, выраженная печёночная и почечная недостаточность, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, беременность (особенно первый триместр), период лактации, детский возраст до 2 месяцев (для некоторых форм — до 6 лет).

¶Лекарственные взаимодействия

Ко-тримоксазол потенцирует действие антикоагулянтов (варфарин), повышая риск кровотечений. Усиливает эффект гипогликемических средств, фенитоина, метотрексата. Одновременный приём с диуретиками (особенно тиазидными) увеличивает риск тромбоцитопении. Сочетание с ингибиторами АПФ повышает вероятность гиперкалиемии. Не рекомендуется комбинировать с другими антагонистами фолата.

¶История и значение

Сульфаниламиды были открыты в 1930-х годах; первый сульфаниламидный препарат — пронтозил — начал применяться в 1935 году. Триметоприм синтезирован в 1960-х годах. Комбинация двух веществ была разработана в 1968 году и быстро вошла в клиническую практику благодаря синергидному действию и широкому спектру активности. В 1970-х годах ко-тримоксазол стал одним из наиболее востребованных антибактериальных средств, особенно до появления фторхинолонов.

Несмотря на рост резистентности и появление новых классов антибиотиков, ко-тримоксазол сохраняет клиническое значение, особенно в лечении пневмоцистной пневмонии у иммунокомпрометированных пациентов, при инфекциях мочевыводящих путей и в условиях ограниченных ресурсов. Препарат остаётся доступным в виде таблеток, суспензии и раствора для внутривенного введения.