Ампициллины: антибиотики пенициллинового ряда¶

Ампициллины — группа полусинтетических антибиотиков класса β-лактамов, относящихся к пенициллинам широкого спектра действия. Ключевым представителем и родоначальником группы является ампициллин — 6-[D-(−)-α-аминофенилацетамидо]пенициллановая кислота. Препараты этой группы активны в отношении ряда грамположительных и грамотрицательных бактерий, применяются при инфекциях дыхательных, мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей. Ампициллины устойчивы к действию кислоты, что позволяет принимать их внутрь, но разрушаются β-лактамазами — ферментами, вырабатываемыми многими бактериями.

¶История

Ампициллин был синтезирован в 1961 году в лабораториях британской компании Beecham. Его получили путём присоединения аминогруппы к молекуле 6-аминопенициллановой кислоты (6-АПК) — «ядра» пенициллина. Это стало одним из первых успешных примеров направленной химической модификации природного антибиотика.

Введение аминогруппы придало соединению два важных свойства: устойчивость в кислой среде желудка и расширенный спектр действия, включающий грамотрицательные бактерии. В 1963 году препарат поступил в клиническую практику. Позднее были созданы другие ампициллины — амоксициллин (1972), бакампициллин, пивампициллин, а также комбинированные препараты с ингибиторами β-лактамаз.

¶Химическое строение и механизм действия

Основу молекулы составляет β-лактамное кольцо, сконденсированное с тиазолидиновым кольцом. Именно β-лактамное кольцо является реакционноспособным центром: оно структурно напоминает концевой фрагмент D-аланил-D-аланина — компонента клеточной стенки бактерий.

Механизм действия заключается в необратимом ацилировании ферментов транспептидаз (пенициллинсвязывающих белков), участвующих в синтезе пептидогликана — основного компонента клеточной стенки. Нарушение поперечных сшивок пептидогликана приводит к осмотической нестабильности клетки и её лизису. Ампициллины действуют бактерицидно, то есть вызывают гибель микроорганизма, а не просто подавляют его рост.

¶Спектр активности

Ампициллины активны против:

• Грамположительных кокков: Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis (для ампициллина характерна активность против энтерококков).
• Грамположительных палочек: Listeria monocytogenes.
• Грамотрицательных бактерий: Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella spp., Shigella spp., Neisseria meningitidis.

Препараты неактивны в отношении синегнойной палочки (Pseudomonas aeruginosa), клебсиелл (Klebsiella spp.), а также микроорганизмов, продуцирующих β-лактамазы. Стафилококки в большинстве случаев устойчивы, поскольку вырабатывают пенициллиназу.

¶Классификация

Внутри группы выделяют несколько подгрупп:

Амоксициллин отличается от ампициллина наличием гидроксильной группы, что повышает его всасывание в желудочно-кишечном тракте и снижает частоту побочных эффектов со стороны пищеварительной системы.

¶Фармакокинетика

Ампициллин при приёме внутрь всасывается неполно — биодоступность составляет около 30–40%. Пища снижает всасывание. Амоксициллин всасывается лучше — до 80–90%, независимо от приёма пищи. Оба препарата распределяются в большинстве тканей и жидкостей организма, проникают через плаценту, выделяются с грудным молоком. Выводятся преимущественно почками в неизменённом виде, поэтому при почечной недостаточности требуется коррекция дозы.

Период полувыведения составляет 1–1,5 часа. При внутривенном введении создаются более высокие концентрации в крови, что важно при тяжёлых инфекциях.

¶Применение

Ампициллины используются при:

• инфекциях верхних и нижних дыхательных путей (бронхит, пневмония, синусит, отит);
• инфекциях мочевыводящих путей (цистит, пиелонефрит);
• кишечных инфекциях (сальмонеллёз, шигеллёз);
• менингите (в высоких дозах, особенно у детей и пожилых);
• инфекциях кожи, мягких тканей, костей;
• эндокардите (в комбинации с аминогликозидами);
• эрадикации Helicobacter pylori (в схемах с ингибиторами протонной помпы).

Амоксициллин часто применяется в амбулаторной практике как препарат первой линии при нетяжёлых бактериальных инфекциях.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частые нежелательные реакции — аллергические: кожная сыпь, крапивница, в тяжёлых случаях анафилактический шок. Перекрёстная аллергия с другими пенициллинами и цефалоспоринами возможна, но не абсолютна.

Со стороны пищеварительной системы отмечаются тошнота, диарея, реже — псевдомембранозный колит, связанный с Clostridioides difficile. Возможны кандидоз, дисбактериоз. При длительном применении развивается устойчивость микрофлоры.

Противопоказания: аллергия на пенициллины, инфекционный мононуклеоз (высокий риск сыпи), тяжёлая почечная недостаточность (требуется коррекция дозы).

¶Проблема резистентности

Широкое и не всегда обоснованное применение ампициллинов привело к росту резистентности. Основной механизм — продукция бактериями β-лактамаз, разрушающих β-лактамное кольцо. Для преодоления резистентности созданы комбинированные препараты: ампициллин/сульбактам, амоксициллин/клавуланат. Ингибиторы β-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам) необратимо связывают ферменты и защищают антибиотик.

Резистентность к ампициллину среди Escherichia coli и других энтеробактерий в ряде регионов превышает 50%, что ограничивает эмпирическое применение препаратов без лабораторного подтверждения чувствительности.

¶Значение

Ампициллины стали важным этапом в развитии антибиотикотерапии: они расширили спектр пенициллинов на грамотрицательные бактерии и сделали возможным пероральное лечение многих инфекций. Амоксициллин входит в перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Несмотря на рост резистентности, ампициллины остаются востребованными в клинической практике, особенно в комбинации с ингибиторами β-лактамаз.