Оксациллин: антибиотик пенициллинового ряда¶

Оксациллин — полусинтетический антибиотик группы пенициллинов, устойчивый к действию пенициллиназы (бета-лактамазы) стафилококков. Применяется преимущественно для лечения инфекций, вызванных пенициллин-резистентными штаммами Staphylococcus aureus и другими грамположительными микроорганизмами. По химической структуре представляет собой изоксазолилпенициллин — модифицированное производное 6-аминопенициллановой кислоты. Международное непатентованное наименование — оксациллин (oxacillinum); выпускается в виде натриевой соли.

¶История и происхождение

Оксациллин был разработан в начале 1960-х годов в ответ на распространение штаммов золотистого стафилококка, продуцирующих фермент пенициллиназу, который разрушал природный бензилпенициллин. Первые устойчивые к пенициллиназе полусинтетические пенициллины — метициллин и оксациллин — были созданы в лабораториях компании Beecham (Великобритания). Метициллин вошёл в практику в 1960 году, оксациллин — в 1962 году. Оксациллин отличался от метициллина лучшей переносимостью, кислотной стабильностью (что позволяло принимать его внутрь) и несколько иным спектром активности, благодаря чему постепенно вытеснил метициллин в клинической практике во многих странах.

¶Химическая структура и механизм действия

Оксациллин — это 3-фенил-5-метил-4-изоксазолилпенициллин. Наличие объёмного изоксазолильного заместителя в боковой цепи создаёт пространственные препятствия для связывания с активным центром бактериальных бета-лактамаз, что и обеспечивает устойчивость препарата к ферментативному гидролизу.

Механизм действия, как и у всех бета-лактамных антибиотиков, заключается в подавлении синтеза клеточной стенки бактерий. Оксациллин связывается с пенициллинсвязывающими белками (транспептидазами) в цитоплазматической мембране, блокирует образование поперечных сшивок пептидогликана, что приводит к нарушению целостности клеточной стенки, лизису и гибели микроорганизма. Действие бактерицидное.

¶Спектр активности

Оксациллин активен главным образом в отношении грамположительных кокков:

• Staphylococcus aureus (включая пенициллиназо-продуцирующие штаммы, но исключая метициллин-резистентные, обозначаемые как MRSA);
• Staphylococcus epidermidis и другие коагулазонегативные стафилококки (кроме метициллин-резистентных);
• Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae и другие стрептококки (кроме пенициллин-резистентных пневмококков);
• некоторые грамположительные палочки.

Препарат неактивен в отношении грамотрицательных бактерий, анаэробов, микоплазм, хламидий, вирусов и грибов. Ключевая клиническая особенность — сохранение активности против большинства бета-лактамазо-продуцирующих стафилококков. Однако штаммы, несущие ген mecA (MRSA), устойчивы и к оксациллину, поскольку имеют изменённый пенициллинсвязывающий белок PBP2a.

¶Фармакокинетика

При приёме внутрь оксациллин кислотоустойчив, но всасывается неполно — биодоступность составляет около 30–60 %. Пища снижает абсорбцию, поэтому препарат рекомендуют принимать за час до еды или через два часа после. Максимальная концентрация в крови достигается через 0,5–1 час. Оксациллин хорошо проникает в ткани, кости, синовиальную жидкость, плевральную и асцитическую жидкости, плохо — через гематоэнцефалический барьер (при менингите проницаемость повышается). Связывание с белками плазмы — около 90 %. Метаболизируется в печени, выводится преимущественно почками в неизменённом виде и в виде метаболитов. Период полувыведения — около 30–60 минут.

¶Применение

Основные показания к применению:

• инфекции кожи и мягких тканей (абсцессы, флегмоны, пиодермия, инфицированные раны);
• остеомиелит, септический артрит, вызванные чувствительными стафилококками;
• пневмония и другие инфекции дыхательных путей стафилококковой этиологии;
• эндокардит (в комбинации с другими антибиотиками);
• менингит (в высоких дозах, при подтверждённой чувствительности);
• сепсис стафилококковой природы;
• профилактика послеоперационных инфекций в хирургии и травматологии.

Препарат применяют внутривенно, внутримышечно и внутрь. Дозировка зависит от возраста, массы тела, локализации и тяжести инфекции, функции почек. Детям и новорождённым назначают с осторожностью, с перерасчётом дозы.

¶Побочные эффекты и противопоказания

К наиболее частым нежелательным реакциям относятся:

• аллергические реакции — сыпь, крапивница, зуд, редко анафилактический шок;
• желудочно-кишечные расстройства — тошнота, рвота, диарея, редко псевдомембранозный колит;
• изменения картины крови — нейтропения, тромбоцитопения (при длительном применении);
• гепатотоксичность — повышение активности трансаминаз, редко гепатит;
• местные реакции при внутривенном введении — флебит, болезненность.

Противопоказания: повышенная чувствительность к пенициллинам и другим бета-лактамам, тяжёлые аллергические реакции в анамнезе. С осторожностью применяют при печёночной и почечной недостаточности, при бронхиальной астме, у новорождённых.

¶Лекарственные взаимодействия

Оксациллин несовместим в одном шприце или инфузионной системе с рядом препаратов (аминогликозидами, тетрациклинами, левомицетином) из-за физико-химической несовместимости или антагонизма действия. Бактериостатические антибиотики (тетрациклины, макролиды, хлорамфеникол) ослабляют бактерицидный эффект. Пробенецид замедляет выведение, повышая концентрацию в крови. Оксациллин может снижать эффективность пероральных контрацептивов.

¶Устойчивость и клиническое значение

Появление метициллин-резистентных стафилококков (MRSA) в 1960-х годах существенно ограничило применение оксациллина при тяжёлых госпитальных инфекциях. Для обозначения чувствительности штаммов к оксациллину в лабораторной диагностике используется именно этот антибиотик как маркер наличия гена mecA: штаммы, устойчивые к оксациллину, расцениваются как метициллин-резистентные и требуют назначения ванкомицина, линезолида или других резервных препаратов.

Несмотря на это, оксациллин сохраняет значение как препарат выбора при внебольничных стафилококковых инфекциях, вызванных чувствительными штаммами, благодаря узкому спектру, предсказуемой эффективности и относительно низкой стоимости. Он включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов ряда стран, в том числе в клинические рекомендации по лечению инфекций кожи, костей и суставов.