Метициллин — первый антистафилококковый пенициллин¶

Метициллин — полусинтетический антибиотик группы пенициллинов, полученный путём химической модификации ядра 6-аминопенициллановой кислоты. Стал первым препаратом, целенаправленно созданным для борьбы со штаммами Staphylococcus aureus, устойчивыми к природному пенициллину. Был введён в клиническую практику в начале 1960-х годов и дал название целому классу антибиотиков — метициллин-резистентным стафилококкам.

¶История создания

Бензилпенициллин, открытый Александром Флемингом в 1928 году и внедрённый в терапию в 1940-х, уже к концу десятилетия столкнулся с проблемой устойчивости: стафилококки вырабатывали фермент пенициллиназу (β-лактамазу), разрушающий молекулу антибиотика. Это побудило исследователей к синтезу производных, устойчивых к ферментативному гидролизу.

В 1960 году исследователи компании Beecham под руководством Эрнста Чейна синтезировали метициллин — диметоксифенильное производное пенициллина. За счёт стерического экранирования β-лактамного кольца объёмными заместителями молекула оказалась нечувствительной к действию стафилококковой пенициллазы. Препарат применялся в клинике с 1960 по 1970-е годы.

¶Механизм действия

Как и другие β-лактамы, метициллин ингибирует синтез клеточной стенки бактерий, связываясь с пенициллинсвязывающими белками (транспептидазами) и блокируя поперечную сшивку пептидогликана. Это приводит к нарушению осмотической устойчивости клетки и её лизису. Бактерицидное действие развивается только в отношении активно делящихся микроорганизмов.

¶Применение

Метициллин вводился преимущественно внутримышечно и внутривенно, поскольку в кислой среде желудка разрушался. Спектр активности включал грамположительные кокки, прежде всего стафилококки и стрептококки; грамотрицательные бактерии к препарату нечувствительны.

Со временем метициллин был вытеснен более удобными и стабильными препаратами — оксациллином, клоксациллином, диклоксациллином, которые обладают лучшей биодоступностью и переносятся лучше. В современной клинической практике метициллин практически не используется, однако сохраняет историческое и номенклатурное значение.

¶Метициллинорезистентность

Ключевое значение термин приобрёл после появления устойчивых штаммов. В 1961 году в Великобритании были описаны первые изоляты Staphylococcus aureus, устойчивые к метициллину (MRSA). Механизм устойчивости связан с приобретением гена mecA, кодирующего белок PBP2a — альтернативный пенициллинсвязывающий белок с низким сродством к β-лактамам. Ген локализован на мобильном генетическом элементе SCCmec и способен передаваться между штаммами.

MRSA-инфекции стали одной из ведущих проблем внутрибольничной медицины. Термин «метициллин-резистентный» сегодня применяется как маркер устойчивости стафилококков ко всей группе β-лактамов, включая оксациллин и цефалоспорины.

¶Значение

Метициллин ознаменовал переход к целенаправленному полусинтетическому конструированию антибиотиков и продемонстрировал, что устойчивость бактерий может развиваться к любому новому препарату. История этого антибиотика стала классическим примером эволюции лекарственной резистентности и обоснованием принципов рациональной антимикробной терапии.