Оксациллин — полусинтетический пенициллиновый антибиотик¶

Оксациллин — полусинтетический антибактериальный препарат группы пенициллинов, устойчивый к действию бактериальных ферментов β-лактамаз. Применяется преимущественно для лечения инфекций, вызванных пенициллин-устойчивыми штаммами стафилококков. По химическому строению представляет собой изоксазолилпенициллин — модифицированную молекулу 6-аминопенициллановой кислоты с объёмным изоксазолиловым заместителем, который экранирует β-лактамное кольцо от разрушения ферментами.

¶История и происхождение

Оксациллин был синтезирован в начале 1960-х годов в рамках поиска пенициллинов, способных противостоять стафилококковым пенициллиназам. К тому времени устойчивость золотистого стафилококка к бензилпенициллину стала серьёзной клинической проблемой. Британские исследователи компании Beecham разработали ряд изоксазолилпенициллинов, среди которых были метициллин, оксациллин и клоксациллин. Оксациллин, запатентованный в 1962 году, оказался более стабильным в кислой среде и лучше всасывался при приёме внутрь, чем метициллин, что обеспечило ему широкое применение.

¶Химическая структура и механизм действия

Молекулярная формула оксациллина — C₁₉H₁₉N₃O₅S; в клинической практике используется главным образом натриевая соль. Ключевая особенность молекулы — наличие объёмного изоксазолилового кольца, присоединённого к ацильной части. Этот заместитель создаёт стерическое препятствие, затрудняющее связывание β-лактамаз с β-лактамным кольцом, благодаря чему препарат сохраняет активность против фермент-продуцирующих стафилококков.

Механизм действия типичен для β-лактамных антибиотиков: оксациллин связывается с пенициллинсвязывающими белками (транспептидазами) бактериальной клеточной стенки, блокирует синтез пептидогликана и вызывает гибель микроорганизма. Действие бактерицидное, зависит от времени нахождения концентрации в крови выше минимальной подавляющей.

¶Спектр активности

Оксациллин активен прежде всего против грамположительных кокков:

• Staphylococcus aureus (включая пенициллиназо-продуцирующие штаммы, но исключая метициллин-резистентные — MRSA);
• Staphylococcus epidermidis и другие коагулазонегативные стафилококки;
• Streptococcus pneumoniae, стрептококки групп A и B;
• некоторые грамположительные палочки.

Препарат неактивен в отношении грамотрицательных бактерий, анаэробов, микоплазм, хламидий и вирусов. Важно, что метициллин-резистентные стафилококки устойчивы и к оксациллину: устойчивость обусловлена наличием гена mecA, кодирующего изменённый пенициллинсвязывающий белок PBP2a, к которому препарат не имеет сродства.

¶Фармакокинетика

При приёме внутрь оксациллин кислотоустойчив, но всасывается неполно — биодоступность составляет около 30–40 %. Пища снижает абсорбцию, поэтому препарат принимают за час до еды или через два часа после. Максимальная концентрация в плазме достигается через 0,5–1 час. Связывание с белками плазмы высокое — порядка 90 %. Оксациллин хорошо проникает в ткани, кости, синовиальную жидкость, плевральную и асцитическую жидкости; плохо проходит через гематоэнцефалический барьер, поэтому не применяется при менингите. Метаболизируется в печени, выводится преимущественно почками. Период полувыведения — около 30–60 минут, что требует частого введения (каждые 4–6 часов).

¶Применение

Основные показания:

Формы выпуска: таблетки и капсулы для приёма внутрь, порошок для приготовления раствора для инъекций. Дозировка подбирается индивидуально, у взрослых обычно составляет 0,5–1 г каждые 4–6 часов; у детей рассчитывается по массе тела.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Нежелательные реакции сходны с таковыми у других пенициллинов:

• аллергические реакции — от крапивницы до анафилактического шока;
• желудочно-кишечные расстройства — тошнота, диарея, редко псевдомембранозный колит;
• изменения картины крови — нейтропения, тромбоцитопения при длительном применении;
• гепатотоксичность — повышение активности трансаминаз, холестатический гепатит;
• местные реакции при внутримышечном введении.

Противопоказания: гиперчувствительность к пенициллинам и цефалоспоринам, тяжёлые аллергические реакции в анамнезе. При беременности применяется с осторожностью, при необходимости — под контролем врача. Выделяется с грудным молоком.

¶Устойчивость и современное значение

Появление метициллин-резистентных стафилококков (MRSA) в 1960-х годах существенно ограничило применение оксациллина при тяжёлых госпитальных инфекциях. Для лечения таких инфекций используются ванкомицин, линезолид, даптомицин и другие средства. Тем не менее оксациллин остаётся препаратом выбора при инфекциях, вызванных метициллин-чувствительными штаммами (MSSA), поскольку превосходит ванкомицин по бактерицидной активности в отношении этих возбудителей.

В клинической микробиологии оксациллин применяется как маркерный антибиотик для определения чувствительности стафилококков: тест с оксациллиновым диском используется для выявления mecA-опосредованной резистентности.

¶Лекарственные взаимодействия

Оксациллин несовместим в одном шприце с аминогликозидами и некоторыми другими препаратами из-за физико-химической инактивации. При одновременном приёме с пероральными контрацептивами возможно снижение их эффективности. Пробенецид замедляет выведение. Сочетание с рифампицином может быть как синергидным, так и антагонистичным в зависимости от штамма.

¶Правовой статус

В России оксациллин зарегистрирован как рецептурный лекарственный препарат, включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Отпускается только по назначению врача.