Бензилпенициллин — первый антибиотик пенициллинового ряда¶

Бензилпенициллин — природный антибиотик группы пенициллинов, вырабатываемый плесневыми грибами вида Penicillium (главным образом Penicillium chrysogenum и Penicillium notatum). Химически представляет собой бициклическое соединение, объединяющее тиазолидиновое и β-лактамное кольца, к которому присоединена бензильная боковая группа. Именно бензилпенициллин стал первым антибиотиком, внедрённым в широкую клиническую практику, и родоначальником обширного класса β-лактамных антибактериальных препаратов.

¶История открытия

В 1928 году шотландский бактериолог Александр Флеминг заметил, что колонии стафилококка на чашке Петри погибают вокруг выросшей плесени Penicillium notatum. Флеминг описал антибактериальное действие плесневого фильтрата, назвав активное вещество пенициллином, однако выделить его в чистом виде не смог.

В 1938–1940 годах группа исследователей Оксфордского университета под руководством Говарда Флори и Эрнста Чейна разработала методы выделения и очистки пенициллина. В 1940 году была показана его эффективность на лабораторных животных, а в 1941 году препарат впервые применили для лечения человека. Массовое промышленное производство началось в США в 1943–1944 годах, что позволило обеспечивать нужды армии союзников во время Второй мировой войны. За открытие пенициллина и его терапевтическое действие Флеминг, Флори и Чейн в 1945 году получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине.

¶Химическое строение и свойства

Молекулярная формула бензилпенициллина — C₁₆H₁₈N₂O₄S, молярная масса около 334,4 г/моль. Ключевой элемент структуры — β-лактамное кольцо, напряжение которого обеспечивает высокую реакционную способность молекулы. Бензилпенициллин проявляет свойства слабой кислоты; в медицинской практике применяют его соли — натриевую, калиевую, а также новокаиновую и бензатиновую (пролонгированные формы).

Вещество неустойчиво к действию кислот, щелочей и ферментов β-лактамаз, разрушается в кислой среде желудка, поэтому при приёме внутрь применяются кислотоустойчивые производные (феноксиметилпенициллин). В сухом виде соли относительно стабильны, водные растворы быстро теряют активность.

¶Механизм действия

Бензилпенициллин нарушает синтез клеточной стенки бактерий. Он связывается с пенициллинсвязывающими белками (транспептидазами), участвующими в образовании поперечных сшивок пептидогликана. В результате клеточная стенка теряет прочность, и растущая бактерия лизируется под действием осмотического давления. Поскольку клеточная стенка отсутствует у клеток человека, препарат обладает избирательной токсичностью.

Действие бактерицидное и зависит от концентрации; максимальный эффект достигается на активно делящихся микроорганизмах.

¶Спектр активности

Бензилпенициллин активен преимущественно против грамположительных бактерий:

• стрептококки (в том числе Streptococcus pyogenes, пневмококки);
• стафилококки, не вырабатывающие β-лактамазу;
• коринебактерии дифтерии;
• возбудители сибирской язвы;
• клостридии (включая возбудителя газовой гангрены и столбняка);
• спирохеты (Treponema pallidum, возбудители возвратного тифа).

Среди грамотрицательных микроорганизмов чувствительны гонококки и менингококки. Препарат не действует на большинство энтеробактерий, синегнойную палочку, микоплазмы, хламидии, вирусы и грибы.

¶Применение

Бензилпенициллин применяют при инфекциях, вызванных чувствительными возбудителями:

Внутримышечное введение создаёт высокие концентрации в крови, но препарат плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому при менингите требуются повышенные дозы. Пролонгированные формы (бензатинбензилпенициллин) обеспечивают длительное действие и применяются для профилактики ревматической лихорадки и лечения сифилиса.

¶Побочные эффекты и ограничения

Основные нежелательные реакции:

• аллергические проявления — от крапивницы до анафилактического шока;
• местные реакции при инъекции — болезненность, инфильтраты;
• при высоких дозах — нейротоксичность, судороги;
• нарушение электролитного баланса при введении калиевых солей.

Перед применением обязательна проверка на переносимость. Главная проблема — резистентность: многие штаммы стафилококков вырабатывают фермент пенициллиназу, разрушающую препарат. Это стимулировало создание полусинтетических пенициллинов (оксациллин, ампициллин) и комбинаций с ингибиторами β-лактамаз (клавулановая кислота).

¶Значение

Бензилпенициллин положил начало эре антибиотикотерапии и коренным образом изменил медицину XX века, резко снизив смертность от бактериальных инфекций. Он остаётся эталонным препаратом для лечения ряда инфекций (сифилис, стрептококковые поражения) и базой для сравнения новых антибактериальных средств. Его открытие стало основой для разработки всего класса β-лактамов, включая цефалоспорины и карбапенемы.