Тетрациклины: антибиотики широкого спектра¶

Тетрациклины — группа антибактериальных препаратов широкого спектра действия, объединённых общим химическим строением: в их основе лежит конденсированная четырёхциклическая система (нафтаценового ряда), от которой и происходит название группы. Первый представитель — хлортетрациклин — был выделен в 1940-х годах из культуры почвенных актиномицетов Streptomyces. Тетрациклины применяются для лечения инфекций дыхательных путей, кожи, мочеполовой системы, а также ряда особо опасных природно-очаговых заболеваний.

¶История открытия

В 1945 году американский микробиолог Бенджамин Дуггар выделил из Streptomyces aureofaciens вещество, получившее название хлортетрациклин (ауреомицин). В 1950 году был описан окситетрациклин, а в 1953 году — собственно тетрациклин, ставший родоначальником названия всей группы. Эти соединения стали одними из первых антибиотиков широкого спектра, доступных для массового применения.

В 1950–1960-х годах тетрациклины широко использовались в клинической практике и в животноводстве как стимуляторы роста. Массовое и зачастую бесконтрольное применение привело к распространению устойчивости у бактерий, что постепенно снизило их значение. Во второй половине XX века были созданы полусинтетические производные — доксициклин (1967) и миноциклин (1972), обладающие лучшими фармакокинетическими свойствами.

¶Химическое строение и классификация

Основу молекулы составляет четырёхкольцевая система с различными функциональными группами. Модификации боковых радикалов определяют свойства конкретного препарата.

По происхождению выделяют:

• Природные — тетрациклин, окситетрациклин, хлортетрациклин (последний в медицине не применяется).
• Полусинтетические — доксициклин, миноциклин, метациклин, тигециклин (последний относится к подгруппе глицилциклинов).

По длительности действия различают препараты короткого (тетрациклин), среднего (метациклин) и длительного (доксициклин, миноциклин) действия.

¶Механизм действия

Тетрациклины связываются с 30S-субъединицей бактериальной рибосомы и блокируют присоединение аминоацил-тРНК к акцепторному участку, что препятствует удлинению полипептидной цепи. В результате синтез белка в бактериальной клетке останавливается, и микроорганизм теряет способность к размножению. Действие носит бактериостатический характер.

Препараты эффективны в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также внутриклеточных возбудителей. К ним чувствительны возбудители чумы, холеры, туляремии, бруцеллёза, сыпного тифа, болезни Лайма, хламидиозов, микоплазмозов. Не действуют на грибы, вирусы и большинство синегнойных палочек.

¶Применение в медицине

Основные показания к назначению:

• Инфекции дыхательных путей (пневмонии, бронхиты, в том числе атипичные).
• Урогенитальные инфекции: хламидиоз, микоплазмоз, уретриты.
• Инфекции кожи, мягких тканей, угревая сыпь (доксициклин и миноциклин).
• Особо опасные инфекции: чума, холера, туляремия, бруцеллёз.
• Зоонозы: болезнь Лайма, лихорадка Ку, риккетсиозы.
• Малярия (в комбинации с другими препаратами).

Доксициклин благодаря высокой биодоступности и длительному периоду полувыведения применяется один-два раза в сутки. Миноциклин используется при лечении акне и некоторых ревматологических состояний. Тигециклин — резервный препарат для лечения сложных внутрибольничных инфекций, вызванных полирезистентными штаммами.

¶Побочные эффекты и ограничения

Тетрациклины способны связываться с ионами кальция и откладываться в костной и зубной ткани, поэтому их не назначают детям до 8 лет и беременным — это может вызвать необратимое окрашивание зубов и нарушение роста костей. Другие нежелательные реакции:

• Диспептические расстройства: тошнота, рвота, диарея.
• Фотосенсибилизация (особенно при приёме доксициклина).
• Гепатотоксичность при высоких дозах и внутривенном введении.
• Кандидоз и дисбактериоз при длительном применении.
• Вестибулярные нарушения (характерны для миноциклина).

Препараты не следует принимать одновременно с молоком, антацидами и препаратами железа — они снижают всасывание за счёт образования нерастворимых комплексов.

¶Устойчивость бактерий

Резистентность к тетрациклинам распространена широко и реализуется несколькими механизмами: активным выведением препарата из клетки (эффлюкс), ферментативной инактивацией, защитой рибосомы специальными белками. Гены устойчивости часто локализуются на плазмидах и передаются между бактериями, что способствует быстрому распространению резистентных штаммов. По этой причине тетрациклины перестали быть препаратами первого выбора при многих инфекциях и уступили место более современным антибиотикам.

¶Значение и современное положение

Несмотря на снижение роли в терапии распространённых инфекций, тетрациклины сохраняют значение как средства лечения внутриклеточных возбудителей и особо опасных инфекций. Доксициклин остаётся препаратом выбора при хламидиозе, болезни Лайма и акне. Тигециклин входит в резервные схемы борьбы с полирезистентными госпитальными штаммами. Ограничение применения в животноводстве в ряде стран направлено на сдерживание дальнейшего роста устойчивости.

Исследования продолжаются в направлении создания новых производных, способных преодолевать существующие механизмы резистентности. Глицилциклины представляют собой одно из таких направлений, расширяющее возможности группы.