Глицилциклины как класс антибиотиков¶

Глицилциклины — класс полусинтетических антибактериальных препаратов, структурно производных природного антибиотика циклического строения — циклосерина (оксациклозерина). Относятся к группе ингибиторов синтеза клеточной стенки бактерий и применяются главным образом для лечения туберкулёза, в том числе вызванного лекарственно-устойчивыми штаммами Mycobacterium tuberculosis, а также некоторых инфекций, вызванных грамположительными и грамотрицательными бактериями.

¶История и происхождение

Родоначальником класса является циклосерин — природный антибиотик, впервые выделенный в 1954–1955 годах из культур актиномицетов Streptomyces orchidaceus и Streptomyces garyphalus. В 1960-х годах циклосерин применялся как противотуберкулёзное средство второго ряда, однако его использование ограничивали серьёзные побочные эффекты со стороны центральной нервной системы — головные боли, судороги, психозы.

В 2010-х годах в связи с ростом множественной и широкой лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза интерес к классу возобновился. Были синтезированы новые производные — тедизолид (одобрен FDA в 2014 году) и сютезолид, обладающие улучшенными фармакокинетическими свойствами и лучшей переносимостью по сравнению с циклосерином. Эти препараты получили обобщающее название «глицилциклины», отражающее наличие глицинового фрагмента в молекуле.

¶Химическое строение

Основу молекулы составляет пятичленное гетероциклическое кольцо — изоксазолидинон (1,2-оксазолидин-3-он). Ключевые структурные элементы:

• изоксазолидиновое ядро, обеспечивающее взаимодействие с мишенью;
• аминогруппа в положении 4 кольца;
• глициновый остаток, присоединённый амидной связью (у тедизолида и сютезолида), повышающий липофильность и проникновение в ткани;
• арильные или гетероарильные заместители, модифицирующие спектр активности.

Благодаря глициновому фрагменту тедизолид и сютезолид значительно лучше проникают в лёгочную ткань и внутрь макрофагов, где персистируют микобактерии.

¶Механизм действия

Глицилциклины ингибируют ферменты аланинрацемазу (Alr) и D-аланил-D-аланинлигазу (Ddl), участвующие в синтезе пептидогликана — основного компонента клеточной стенки бактерий. Блокирование этих ферментов нарушает образование поперечных сшивок между цепями пептидогликана, что приводит к лизису и гибели клетки. Механизм является бактерицидным.

Поскольку мишень отсутствует у человека, избирательная токсичность препаратов относительно высока, однако циклосерин способен проникать через гематоэнцефалический барьер и взаимодействовать с нейротрансмиттерными системами, что объясняет его нейротоксичность.

¶Спектр активности

Тедизолид активен в отношении штаммов, устойчивых к изониазиду, рифампицину и фторхинолонам, но не проявляет перекрёстной устойчивости с большинством других противотуберкулёзных средств.

¶Применение

Основные показания:

• туберкулёз с множественной лекарственной устойчивостью — в составе комбинированных схем;
• туберкулёз с широкой лекарственной устойчивостью;
• нетуберкулёзные микобактериозы (в отдельных случаях);
• инфекции кожи и мягких тканей, вызванные резистентными грамположительными возбудителями (для тедизолида, в рамках клинических исследований).

Препараты принимают внутрь или внутривенно; тедизолид выпускается в обеих формах.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частые нежелательные реакции: тошнота, диарея, головная боль, головокружение, периферическая и оптическая нейропатия, бессонница, тревожность. При длительном приёме циклосерина возможны судороги и психотические расстройства. Для снижения нейротоксичности назначают пиридоксин (витамин B6).

Тедизолид и сютезолид переносятся лучше, однако их применение ограничено стоимостью и доступностью, а также риском удлинения интервала QT на электрокардиограмме.

¶Значение и перспективы

Глицилциклины рассматриваются как один из немногих новых классов противотуберкулёзных средств, внедрённых за последние десятилетия. Всемирная организация здравоохранения включила тедизолид в рекомендации по лечению лекарственно-устойчивого туберкулёза. Ведутся исследования по созданию пероральных форм с улучшенной биодоступностью, комбинированных схем с бедаквилином и претоманидом, а также по расширению спектра активности в отношении других патогенов.