Циклосерин: антибиотик второго ряда¶

Циклосерин — антибактериальный препарат, относящийся к группе антибиотиков второго ряда и применяемый главным образом в комплексной терапии туберкулёза, вызванного микобактериями с множественной лекарственной устойчивостью. По химической структуре представляет собой циклический аналог аминокислоты D-аланина; молекулярная масса — около 102 г/моль. Вещество было выделено в 1955 году из культур бактерий рода Streptomyces и с тех пор используется в клинической практике преимущественно как резервное средство.

¶История открытия

Циклосерин был впервые описан в 1955 году группой исследователей, работавших с продуктами метаболизма актиномицетов. Изначально соединение привлекло внимание как антибиотик широкого спектра действия, активный в отношении ряда грамположительных и грамотрицательных бактерий. Однако уже в первые годы применения выяснилось, что препарат обладает значительной нейротоксичностью, что ограничило его использование. В 1960–1970-е годы интерес к циклосерину снизился, но с ростом распространённости лекарственно-устойчивого туберкулёза в 1990-е и 2000-е годы он вновь вошёл в клинические рекомендации как компонент резервных схем.

¶Механизм действия

Циклосерин действует как конкурентный антагонист D-аланина — ключевого компонента клеточной стенки бактерий. Препарат ингибирует два фермента: аланинрацемазу (превращающую L-аланин в D-аланин) и D-аланин-D-аланин-лигазу, участвующую в синтезе пептидогликана. В результате нарушается формирование поперечных сшивок клеточной стенки, что приводит к лизису бактериальной клетки. Такой механизм делает циклосерин бактерицидным в отношении активно делящихся микобактерий, хотя в отношении покоящихся форм эффект слабее.

¶Спектр активности

Препарат активен против:

• Mycobacterium tuberculosis, включая штаммы, устойчивые к изониазиду и рифампицину;
• Mycobacterium avium и других нетуберкулёзных микобактерий;
• некоторых грамположительных кокков (стафилококки, энтерококки);
• отдельных грамотрицательных возбудителей (например, Enterobacter).

К циклосерину устойчивость развивается относительно медленно, что связано с его механизмом действия, однако монотерапия не применяется из-за риска селекции резистентных штаммов.

¶Применение в медицине

Основное показание — лечение туберкулёза с множественной (МЛУ-ТБ) и широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ) в составе комбинированных схем. Препарат включают в режимы, содержащие также фторхинолоны, аминогликозиды, протионамид и другие резервные средства. Дозировка подбирается индивидуально, обычно 500–1000 мг в сутки, с разделением на несколько приёмов; при этом контролируется концентрация препарата в крови.

Помимо туберкулёза, циклосерин иногда применяется при инфекциях, вызванных метициллинрезистентным Staphylococcus aureus, и при некоторых нетуберкулёзных микобактериозах, однако такие назначения носят ограниченный характер.

¶Побочные эффекты и токсичность

Наиболее серьёзные нежелательные реакции связаны с центральной нервной системой:

• головные боли, головокружение, тремор;
• спутанность сознания, галлюцинации, психозы;
• судороги (чаще при дозах выше 1 г в сутки);
• депрессия и суицидальные мысли.

Риск нейротоксичности повышается при почечной недостаточности, алкоголизме, эпилепсии и одновременном приёме других нейротоксичных средств. Для снижения риска применяют витамин B6 (пиридоксин), который частично компенсирует нарушения метаболизма аминокислот. Также возможны кожные высыпания, нарушения функции печени и гематологические изменения. При появлении неврологических симптомов препарат отменяют или снижают дозу.

¶Лекарственные взаимодействия

Циклосерин усиливает действие изониазида и этамбутола, повышая риск нейротоксичности. Одновременный приём с алкоголем и седативными средствами увеличивает вероятность судорог. Антагонизм отмечен с пиридоксином в высоких дозах (он снижает противомикробный эффект), поэтому витамин B6 назначают в умеренных количествах. При сочетании с фторхинолонами возможно удлинение интервала QT.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь циклосерин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта; биодоступность составляет около 70–90%. Максимальная концентрация в плазме достигается через 3–4 часа. Препарат распределяется в большинстве тканей и жидкостей, включая спинномозговую жидкость, что важно при туберкулёзном менингите. Метаболизируется частично в печени, выводится преимущественно почками в неизменённом виде. Период полувыведения у взрослых с нормальной функцией почек — около 10 часов, при почечной недостаточности он удлиняется, что требует коррекции дозы.

¶Лекарственные формы

Выпускается в виде капсул по 250 мг для приёма внутрь. Ранее существовали формы для внутривенного введения, но в настоящее время они используются редко. В ряде стран препарат доступен только по специальным программам, контролирующим лечение туберкулёза.

¶Значение и ограничения

Циклосерин остаётся важным резервным антибиотиком в борьбе с лекарственно-устойчивым туберкулёзом, особенно в условиях ограниченного выбора эффективных средств. Его применение требует тщательного мониторинга психического статуса и функции почек. Из-за узкого терапевтического окна и выраженных побочных эффектов препарат назначают только под наблюдением специалистов противотуберкулёзных учреждений. Всемирная организация здравоохранения включает циклосерин в перечень основных лекарственных средств для лечения МЛУ-ТБ, подчёркивая его значимость при отсутствии альтернатив.