Оксациллин: антибиотик пенициллинового ряда¶

Оксациллин — полусинтетический антибактериальный препарат группы пенициллинов, устойчивый к действию пенициллиназ (бета-лактамаз) стафилококков. Применяется главным образом для лечения инфекций, вызванных пенициллин-резистентными штаммами Staphylococcus aureus и другими грамположительными микроорганизмами. По химической структуре представляет собой изоксазолилпенициллин — производное 6-аминопенициллановой кислоты с изоксазолильным заместителем в боковой цепи.

¶История и происхождение

Оксациллин был разработан в начале 1960-х годов в ответ на быстрое распространение штаммов золотистого стафилококка, продуцирующих фермент пенициллиназу, который разрушал природный бензилпенициллин. Первым устойчивым к пенициллиназе пенициллином стал метициллин (1960), однако он оказался кислотолабильным и не мог применяться внутрь. В 1962 году британская компания Beecham представила оксациллин — кислотоустойчивый изоксазолилпенициллин, пригодный для перорального приёма. Препарат вошёл в клиническую практику в 1962–1963 годах и до сих пор входит в перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.

¶Химическая структура и механизм действия

Оксациллин содержит изоксазольное кольцо, соединённое с ацильной группой пенициллинового ядра. Именно объёмный изоксазолильный заместитель создаёт стерическое препятствие, затрудняющее связывание бактериальных бета-лактамаз с бета-лактамным кольцом молекулы. Благодаря этому ферменты стафилококков не расщепляют препарат.

Механизм действия типичен для всех бета-лактамов: оксациллин связывается с пенициллинсвязывающими белками (транспептидазами) бактериальной стенки, блокирует синтез пептидогликана и вызывает гибель микроорганизма. Действие бактерицидное, зависит от времени нахождения концентрации выше минимальной подавляющей.

¶Спектр активности

Препарат активен преимущественно против грамположительных кокков:

• Staphylococcus aureus (включая пенициллиназо-продуцирующие штаммы, но исключая метициллин-резистентные, MRSA);
• Staphylococcus epidermidis и другие коагулазонегативные стафилококки;
• Streptococcus pyogenes и другие бета-гемолитические стрептококки;
• Streptococcus pneumoniae (умеренно).

Грамотрицательные бактерии, анаэробы и MRSA устойчивы. Отсутствие активности против метициллин-резистентных стафилококков связано с наличием у них альтернативного пенициллинсвязывающего белка PBP2a, кодируемого геном mecA.

¶Формы выпуска и применение

Оксациллин выпускается в виде натриевой соли для инъекций (внутривенно, внутримышечно) и в капсулах или таблетках для приёма внутрь. Типичные показания:

• инфекции кожи и мягких тканей (абсцессы, фурункулы, целлюлит, раневые инфекции);
• остеомиелит и септический артрит стафилококковой этиологии;
• эндокардит, вызванный чувствительными стафилококками;
• пневмония и инфекции дыхательных путей;
• профилактика послеоперационных инфекций в хирургии.

Суточные дозы для взрослых варьируют от 2 до 12 г в зависимости от тяжести инфекции; детям дозу рассчитывают по массе тела. При приёме внутрь препарат назначают за час до еды, поскольку пища снижает всасывание.

¶Фармакокинетика

При пероральном приёме биодоступность оксациллина составляет около 30–35 %; пища её уменьшает. Максимальная концентрация в плазме достигается через 30–60 минут. Связывание с белками плазмы высокое — около 90 %. Препарат хорошо распределяется в тканях, проникает в костную ткань, синовиальную жидкость, но плохо проходит через гематоэнцефалический барьер, поэтому не применяется при менингите. Метаболизируется частично в печени, выводится преимущественно почками в неизменённом виде. Период полувыведения — около 30–60 минут, что требует частого введения (каждые 4–6 часов).

¶Побочные эффекты и противопоказания

К наиболее частым нежелательным реакциям относятся:

• аллергические реакции — сыпь, крапивница, в тяжёлых случаях анафилактический шок;
• желудочно-кишечные расстройства — тошнота, диарея, редко псевдомембранозный колит;
• гепатотоксичность — повышение активности трансаминаз, холестатический гепатит (чаще при высоких дозах);
• гематологические нарушения — нейтропения, тромбоцитопения;
• местные реакции при инъекциях — флебит, болезненность.

Противопоказан при аллергии на пенициллины, в том числе при перекрёстной гиперчувствительности к цефалоспоринам (риск частичный). С осторожностью применяют при печёночной и почечной недостаточности, при бронхиальной астме в анамнезе. Препарат проникает через плаценту и в грудное молоко; применение при беременности возможно по строгим показаниям.

¶Лекарственные взаимодействия

Оксациллин несовместим в одном растворе с аминогликозидами, тетрациклинами и некоторыми другими препаратами. Антагонизм наблюдается с бактериостатическими антибиотиками (хлорамфеникол, тетрациклины), которые нарушают синтез белка и снижают эффективность бета-лактамов. Пробенецид замедляет выведение. Оксациллин может снижать эффективность пероральных контрацептивов.

¶Значение и современный статус

Оксациллин остаётся эталонным препаратом для лечения инфекций, вызванных метициллин-чувствительным Staphylococcus aureus (MSSA). В клинической микробиологии устойчивость к оксациллину служит маркером метициллин-резистентности: если штамм устойчив к оксациллину, его рассматривают как MRSA. С появлением более новых антистафилококковых средств (ванкомицин, линезолид, даптомицин) оксациллин сохраняет позиции благодаря доказанной эффективности, низкой стоимости и узкому спектру, что снижает давление на микробиоту. В России препарат зарегистрирован и выпускается в форме таблеток и порошка для инъекций.