Молсидомин и его аналоги¶

Молсидомин — лекарственное средство из группы нитратоподобных вазодилататоров (периферических вазодилататоров с преимущественным действием на вены), применяемое главным образом для профилактики приступов стенокардии и лечения хронической ишемической болезни сердца. По химическому строению это не нитрат, а производное сиднонимина (N-этоксикарбонил-3-морфолиносиднонимин). После метаболической активации в организме молсидомин высвобождает оксид азота (NO), что сближает его механизм действия с органическими нитратами, но отличает от них по ряду фармакокинетических и клинических свойств.

¶Механизм действия

Молсидомин является пролекарством. В печени он подвергается ферментативному гидролизу с образованием активного метаболита SIN-1 (линсидомин), который далее спонтанно высвобождает NO. Оксид азота активирует растворимую гуанилатциклазу в гладкомышечных клетках сосудов, повышает уровень циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и вызывает расслабление гладкой мускулатуры. Результат — расширение преимущественно венозных сосудов, снижение венозного возврата к сердцу (преднагрузки), уменьшение потребности миокарда в кислороде. В меньшей степени расширяются артерии, что снижает и постнагрузку. Кроме того, молсидомин уменьшает агрегацию тромбоцитов и может улучшать коллатеральный кровоток в ишемизированном миокарде.

Ключевая особенность: молсидомин не требует участия фермента альдегиддегидрогеназы 2 (ALDH2) для высвобождения NO, тогда как именно с истощением этого фермента связывают развитие толерантности к нитроглицерину и другим нитратам. Это объясняет, почему при длительном приёме молсидомин в меньшей степени формирует толерантность.

¶Показания и применение

Основные показания:

• профилактика приступов стенокардии, особенно при непереносимости или недостаточной эффективности нитратов;
• хроническая ишемическая болезнь сердца;
• в комбинации с другими антиангинальными средствами.

Молсидомин применяется внутрь в таблетках (в том числе в форме замедленного высвобождения). Он не предназначен для купирования острого приступа стенокардии — для этого используют нитроглицерин или изосорбида динитрат в сублингвальной форме.

¶Аналоги молсидомина

Под «аналогами» обычно понимают препараты той же терапевтической группы (антиангинальные вазодилататоры) либо средства со сходным механизмом действия — донаторы оксида азота. Их можно разделить на несколько подгрупп.

¶Органические нитраты

Наиболее близкая по действию группа — нитраты, высвобождающие NO через ферментные системы:

• Нитроглицерин — короткодействующий препарат для купирования приступов, формы для сублингвального, буккального, внутривенного и аэрозольного применения.
• Изосорбида динитрат — средство средней продолжительности действия, применяется и для купирования, и для профилактики.
• Изосорбида мононитрат — длительнодействующий метаболит динитрата, используется для профилактики стенокардии и при хронической сердечной недостаточности.
• Пентаэритритила тетранитрат — длительнодействующий нитрат для профилактики.

Отличие от молсидомина: нитраты метаболизируются с участием ALDH2, быстрее вызывают толерантность, чаще дают головную боль и требуют «нитратных каникул» — периода без препарата для восстановления чувствительности.

¶Сиднониминовые препараты

Прямым структурным родственником молсидомина является линсидомин (SIN-1) — его активный метаболит. Как самостоятельный лекарственный препарат линсидомин практически не используется из-за нестабильности и особенностей фармакокинетики; в клинической практике применяется именно молсидомин как пролекарство.

¶Другие донаторы оксида азота и вазодилататоры

• Нитропруссид натрия — мощный артериовенозный вазодилататор для внутривенного введения, применяется при гипертонических кризах и острой сердечной недостаточности; высвобождает NO независимо от ферментов, но требует контроля из-за риска токсичности цианидов.
• Силденафил и другие ингибиторы ФДЭ-5 — не донаторы NO, но усиливают эффект NO за счёт блокирования его распада (цГМФ). Применяются при эректильной дисфункции и лёгочной гипертензии; их сочетание с нитратами и молсидомином противопоказано из-за риска тяжёлой гипотензии.
• Никорандил — гибридное соединение, сочетающее нитратную группу с активатором АТФ-зависимых калиевых каналов; применяется при стенокардии.

¶Препараты иных механизмов действия

Формально к «аналогам» по клиническому применению (лечение стенокардии) относят и средства других классов, хотя механизм у них иной:

• Бета-адреноблокаторы (метопролол, бисопролол, атенолол) — снижают потребность миокарда в кислороде.
• Блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, верапамил, дилтиазем) — расширяют коронарные и периферические сосуды.
• Ивабрадин — снижает частоту сердечных сокращений за счёт ингибирования If-каналов синоатриального узла.
• Ранолазин — уменьшает поздний натриевый ток в кардиомиоцитах.

Эти препараты не являются аналогами молсидомина по структуре и механизму, но могут рассматриваться как терапевтические альтернативы при непереносимости донаторов NO.

¶Сравнительные характеристики

¶Ограничения и безопасность

Общие для всей группы нежелательные эффекты — головная боль, головокружение, гипотензия, покраснение лица, тахикардия. Молсидомин в целом переносится лучше нитратов в отношении головной боли, но при первом приёме возможна выраженная гипотензия. Противопоказания включают артериальную гипотензию, кардиогенный шок, острый инфаркт миокарда с низким давлением, одновременный приём ингибиторов ФДЭ-5. Замена одного препарата на другой, подбор дозы и комбинаций должны проводиться врачом; самостоятельный переход между «аналогами» недопустим из-за различий в фармакокинетике и риска гемодинамических осложнений.