Молсидомин как донатор оксида азота¶

Молсидомин — лекарственное средство из группы вазодилататоров, применяемое преимущественно при стенокардии и хронической сердечной недостаточности. По химической структуре представляет собой производное сиднонимина (мезоионное соединение), а по механизму действия является донатором оксида азота (NO) — так называемым нитровазодилататором «непрямого» типа. От классических нитратов (нитроглицерин, изосорбида динитрат) отличается тем, что не вызывает толерантности и не требует перерыва в приёме для сохранения эффекта.

¶Химия и механизм действия

Молсидомин — это N-(этоксикарбонил)-3-(4-морфолинил)сиднонимин. Молекула содержит мезоионный 1,2,3-оксадиазолиевый цикл, который при метаболизме в печени разрушается с высвобождением активного метаболита SIN-1. Именно SIN-1 спонтанно распадается с образованием оксида азота, идентичного эндотелиальному релаксирующему фактору.

Оксид азота активирует растворимую гуанилатциклазу в гладкомышечных клетках сосудов, что повышает уровень циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Это приводит к снижению концентрации ионов кальция в цитоплазме и расслаблению гладкой мускулатуры. Результат — расширение преимущественно венозных сосудов, снижение венозного возврата к сердцу (преднагрузки) и, в меньшей степени, уменьшение периферического сопротивления (постнагрузки).

В отличие от нитратов, для превращения которых нужны тиоловые группы, метаболизм молсидомина не зависит от запасов сульфгидрильных соединений. Этим объясняется отсутствие толерантности: чувствительность к препарату не снижается при длительном приёме.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь молсидомин почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность составляет около 60–70 % из-за эффекта первого прохождения через печень. Максимальная концентрация в плазме достигается через 30–60 минут. Препарат метаболизируется в печени путём гидролиза с образованием SIN-1 и морфолинового производного. Период полувыведения активного метаболита — около 1–2 часов, что требует приёма 2–3 раза в сутки. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов.

¶Применение

Основные показания к назначению:

• профилактика приступов стенокардии, особенно при непереносимости или недостаточной эффективности нитратов;
• хроническая сердечная недостаточность в составе комбинированной терапии;
• лёгочная гипертензия (в отдельных схемах лечения);
• спазм коронарных артерий.

Формы выпуска — таблетки по 2 мг и 4 мг, а также пролонгированные формы (8 мг) для приёма дважды в сутки. Дозировка подбирается индивидуально, обычно начиная с 2 мг 2–3 раза в день.

¶Сравнение с нитратами

Отсутствие толерантности — ключевое клиническое преимущество. При длительной терапии нитратами эффективность падает уже через 24 часа непрерывного приёма, тогда как молсидомин сохраняет действие месяцами.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частый побочный эффект — головная боль, связанная с расширением мозговых сосудов. Она обычно ослабевает в первые дни приёма. Возможны также головокружение, снижение артериального давления, тахикардия, приливы, тошнота, редко — аллергические реакции.

Противопоказания:

• выраженная артериальная гипотензия (систолическое давление ниже 100 мм рт. ст.);
• кардиогенный шок;
• острый инфаркт миокарда с низким давлением;
• одновременный приём ингибиторов ФДЭ-5 (силденафил, тадалафил) — риск критической гипотензии;
• повышенная чувствительность к компонентам.

При беременности и в период лактации применение ограничено, требуется оценка соотношения пользы и риска.

¶Взаимодействия

Сочетание с другими вазодилататорами, гипотензивными средствами, алкоголем усиливает гипотензивный эффект. Совместное применение с ингибиторами фосфодиэстеразы типа 5 категорически не рекомендуется из-за опасности неконтролируемого падения давления. Молсидомин может усиливать действие антиагрегантов и антикоагулянтов, что требует контроля свёртываемости.

¶История и место в терапии

Молсидомин был синтезирован в 1970-х годах в Венгрии, в фармацевтической компании Chinoin. В клиническую практику вошёл в 1980-х. В ряде стран Европы и СНГ остаётся востребованным, тогда как в США и некоторых западных странах не получил широкого распространения, уступив место другим классам антиангинальных средств (бета-блокаторы, антагонисты кальция, ранолазин). В России и странах постсоветского пространства препарат зарегистрирован под торговыми наименованиями «Корвамин», «Диласидом», «Молсидомин».

В современных рекомендациях по лечению стабильной стенокардии молсидомин рассматривается как резервное средство, в основном при непереносимости нитратов. Тем не менее его уникальный механизм — прямое высвобождение NO без развития толерантности — сохраняет за ним определённую нишу в кардиологии.