Пролекарство в фармакологии¶

Пролекарство — это фармакологически неактивное или малоактивное производное биологически активного вещества, которое в организме человека или животного подвергается химическому или ферментативному превращению (биотрансформации) с высвобождением исходного действующего соединения. Пролекарства применяются для улучшения физико-химических, фармакокинетических или органолептических свойств лекарства: повышения растворимости, биодоступности, селективности действия, снижения раздражающего эффекта или маскировки неприятного вкуса.

¶Общая характеристика

Концепция пролекарства основана на разделении молекулы на две части: фармакофор (активный фрагмент) и промоити (транзиторную группу), связанные ковалентной связью. После введения в организм связь расщепляется под действием ферментов (эстераз, фосфатаз, пептидаз) или в результате химических реакций (гидролиза, восстановления), и высвобождается активное вещество. До момента превращения пролекарство не взаимодействует с мишенью и не оказывает терапевтического эффекта.

Ключевое требование к пролекарству — избирательность активации: превращение должно происходить преимущественно в нужном органе, ткани или компартменте, что снижает системную токсичность.

¶История

Первым целенаправленно созданным пролекарством считается уротропин (метенамин), применённый в 1899 году для лечения инфекций мочевыводящих путей: он гидролизуется в кислой среде мочевого пузыря с выделением формальдегида. Термин «пролекарство» (prodrug) предложил в 1958 году Адриан Альберт. Систематическое развитие направления началось во второй половине XX века, а к 2000-м годам пролекарства составили около 10 % всех одобренных лекарственных препаратов.

¶Классификация

По механизму активации выделяют два основных типа:

По назначению промоити различают пролекарства для:

• повышения растворимости (фосфатные эфиры);
• улучшения всасывания (сложные эфиры);
• увеличения длительности действия (депо-формы);
• таргетной доставки (активация в опухоли);
• устранения вкуса и раздражения (хлорамфеникола пальмитат).

¶Примеры

• Эналаприл — этиловый эфир эналаприлата; гидролизуется в печени до активного ингибитора АПФ.
• Леводопа — предшественник дофамина, проникает через гематоэнцефалический барьер и декарбоксилируется в ЦНС.
• Ацикловир — активируется вирусной тимидинкиназой, что обеспечивает селективность против герпесвирусов.
• Капецитабин — цитостатик, избирательно превращающийся в 5-фторурацил в опухолевых клетках.
• Фосфенитоин — водорастворимый предшественник фенитоина для внутривенного введения.

¶Значение и ограничения

Пролекарства позволяют использовать соединения, которые в исходной форме непригодны из-за плохой растворимости или низкой биодоступности, и расширяют арсенал таргетной терапии. Основные ограничения — возможная неполная или непредсказуемая конверсия, образование токсичных побочных метаболитов, а также сложность контроля скорости высвобождения у разных пациентов из-за генетических различий в активности ферментов.