Карбапенемы как класс антибиотиков¶

Карбапенемы — класс антибактериальных препаратов (антибиотиков) резерва, относящихся к группе β-лактамов. Характеризуются чрезвычайно широким спектром действия, включающим большинство грамположительных и грамотрицательных аэробов и анаэробов, а также устойчивостью к большинству бактериальных β-лактамаз. Применяются преимущественно при тяжёлых госпитальных инфекциях, вызванных полирезистентными возбудителями, когда препараты более узкого спектра неэффективны.

¶История

Первый карбапенем — тиенамицин — был выделен в 1976 году из культуры бактерии Streptomyces cattleya в лабораториях Merck. Он обладал высокой активностью, но был химически нестабилен и разрушался в почках ферментом дегидропептидазой I. В 1985 году был синтезирован имипенем — первый клинически применимый карбапенем; для защиты от почечного метаболизма его стали комбинировать с циластатином. Позднее появились меропенем (1996), эртапенем (2002), дорипенем (2007) и другие представители класса.

¶Химическая структура и механизм действия

Карбапенемы представляют собой β-лактамы, у которых β-лактамное кольцо соединено с пятичленным ненасыщенным кольцом, содержащим атом углерода вместо серы (в отличие от пенициллинов и цефалоспоринов). Именно эта структурная особенность обеспечивает высокую устойчивость к гидролизу β-лактамазами.

Механизм действия, как и у всех β-лактамов, заключается в связывании с пенициллинсвязывающими белками (транспептидазами) клеточной стенки бактерий. Это нарушает синтез пептидогликана, приводит к ослаблению клеточной стенки, лизису и гибели микроорганизма. Карбапенемы действуют бактерицидно.

¶Классификация и представители

Отдельно выделяют комбинированные препараты: меропенем + ваборбактам, имипенем + релебактам — карбапенемы в сочетании с новыми ингибиторами β-лактамаз, созданные для преодоления устойчивости грамотрицательных бактерий.

¶Спектр активности

Карбапенемы охватывают:

• грамположительные кокки, включая Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis (кроме E. faecium);
• грамотрицательные палочки — Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Proteus, Pseudomonas aeruginosa (кроме эртапенема);
• анаэробы, включая Bacteroides fragilis;
• некоторые внутриклеточные возбудители.

Не действуют на метициллинрезистентный Staphylococcus aureus (MRSA), Enterococcus faecium, Stenotrophomonas maltophilia и грибы.

¶Применение

Основные показания:

• тяжёлые госпитальные (нозокомиальные) пневмонии, в том числе вентилятор-ассоциированные;
• интраабдоминальные инфекции, осложнённые перитонитом;
• осложнённые инфекции мочевыводящих путей и пиелонефрит;
• сепсис и септический шок;
• инфекции кожи, мягких тканей, диабетическая стопа;
• менингит (меропенем);
• нейтропеническая лихорадка у онкологических пациентов.

Препараты вводятся внутривенно (имипенем, меропенем, дорипенем) или внутримышечно (имипенем, эртапенем). Карбапенемы считаются препаратами резерва: их назначают при подтверждённой или предполагаемой полирезистентности возбудителя, чтобы ограничить распространение устойчивости.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции: тошнота, рвота, диарея, кожная сыпь, реакции в месте инъекции. Реже — судороги (особенно при применении имипенема у пациентов с поражением ЦНС), псевдомембранозный колит, повышение печёночных ферментов, гематологические нарушения. Возможны аллергические реакции, включая анафилаксию, перекрёстную с другими β-лактамами.

¶Устойчивость

Основной механизм резистентности к карбапенемам — продукция карбапенемаз (например, KPC, NDM, OXA-48, VIM, IMP) грамотрицательными бактериями. Распространение карбапенемаз-продуцирующих Klebsiella pneumoniae и других энтеробактерий признано одной из наиболее острых проблем глобального здравоохранения. Дополнительные механизмы: снижение проницаемости внешней мембраны (утрата поринов), эффлюксные насосы, модификация пенициллинсвязывающих белков.

Для борьбы с устойчивостью применяют комбинации карбапенемов с новыми ингибиторами (ваборбактам, релебактам, авибактам в сочетании с цефтазидимом), а также строгий контроль назначения — принципы антимикробной стеwardship-программы.

¶Значение

Карбапенемы занимают ключевое место в арсенале антимикробной терапии критических состояний. Всемирная организация здравоохранения относит их к группе «Watch» (препараты повышенного внимания) в классификации AWaRe, рекомендованной для рационального использования. Рост карбапенемрезистентности рассматривается как угроза безопасности пациентов и стимулирует разработку новых классов антибиотиков.