Тиенамицин: природный антибиотик Streptomyces¶

Тиенамицин — природный антибиотик β-лактамного ряда, продуцируемый актиномицетами рода Streptomyces. Относится к группе карбапенемов — подклассу β-лактамов, характеризующихся широким спектром действия и высокой устойчивостью к большинству бактериальных β-лактамаз. Впервые выделен в 1970-х годах из культуральной жидкости Streptomyces cattleya и стал первым известным природным карбапенемом.

¶История открытия

Тиенамицин был обнаружен в 1976 году в ходе скрининга почвенных актиномицетов, проводившегося исследователями фармацевтической компании Merck. Штамм-продуцент Streptomyces cattleya выделяли из образцов почвы. Структура молекулы была установлена методом рентгеноструктурного анализа. Именно тиенамицин послужил химической основой для создания полусинтетического антибиотика имипенема — первого карбапенема, внедрённого в клиническую практику в 1985 году. Сам тиенамицин в медицине не применяется из-за нестабильности и быстрого разрушения в организме.

¶Химическое строение

Молекула тиенамицина содержит характерное для карбапенемов бициклическое ядро: β-лактамное кольцо, сконденсированное с пятичленным пирролидиновым кольцом, при этом двойная связь расположена между атомами углерода C2 и C3 (в отличие от пенициллинов). В структуре присутствует гидроксиэтильная боковая цепь, обеспечивающая устойчивость к гидролизу β-лактамазами. Молекулярная формула — C₁₁H₁₆N₂O₄S₂. Наличие атома серы в боковой цепи и определило название соединения (от англ. thienamycin).

¶Механизм действия

Тиенамицин, как и другие β-лактамы, подавляет синтез клеточной стенки бактерий. Он необратимо связывается с пенициллинсвязывающими белками (транспептидазами), блокируя образование поперечных сшивок пептидогликана. Это приводит к нарушению целостности клеточной стенки и лизису бактериальной клетки. Благодаря гидроксиэтильной группе тиенамицин устойчив к действию большинства плазмидных и хромосомных β-лактамаз.

¶Спектр активности

Тиенамицин проявляет активность в отношении широкого круга грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая:

• Staphylococcus aureus (в том числе пенициллиназообразующие штаммы);
• Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp.;
• Pseudomonas aeruginosa;
• анаэробные микроорганизмы, включая Bacteroides fragilis.

Слабее действует на метициллинрезистентные стафилококки и некоторые штаммы Enterococcus faecium.

¶Биосинтез

Биосинтез тиенамицина у Streptomyces cattleya представляет собой сложный многостадийный процесс, включающий конденсацию глутамата и ацетата с последующим формированием карбапенемового ядра. Ключевые ферменты кодируются кластером генов thn. Изучение биосинтетического пути позволило методами генной инженерии получать аналоги и предшественники для промышленного синтеза карбапенемов.

¶Значение

Хотя тиенамицин не используется как лекарственное средство, его открытие стало поворотным событием в истории антибиотикотерапии. На его основе созданы имипенем, меропенем и другие карбапенемы, которые по сей день остаются препаратами резерва для лечения тяжёлых госпитальных инфекций, вызванных полирезистентными возбудителями. Изучение природных карбапенемов стимулировало поиск новых антибиотиков среди метаболитов актиномицетов.