Дофаминергические препараты¶

Дофаминергические препараты — группа лекарственных средств, действие которых связано с нейромедиатором дофамином ( dopamine). Они либо восполняют его дефицит, либо усиливают передачу сигнала в дофаминовых синапсах, либо, наоборот, блокируют дофаминовые рецепторы. Применяются главным образом в неврологии (болезнь Паркинсона, синдром беспокойных ног) и в психиатрии (психозы, шизофрения, тошнота и рвота).

¶Механизм действия

Дофамин — катехоламиновый нейромедиатор, синтезируемый из аминокислоты тирозина через промежуточные стадии леводопы (L-ДОФА) и непосредственно дофамина. Он действует через пять подтипов рецепторов: D1 и D5 (семейство D1-подобных, связаны с активацией аденилатциклазы) и D2, D3, D4 (семейство D2-подобных, ингибируют её). Дофаминовые нейроны сосредоточены в нескольких системах головного мозга: нигростриарной (контроль движений), мезолимбической и мезокортикальной (мотивация, эмоции, психотические расстройства), тубероинфундибулярной (регуляция секреции пролактина).

Препараты вмешиваются в этот механизм на разных уровнях:

• Предшественники дофамина — леводопа (L-ДОФА), проникающая через гематоэнцефалический барьер и превращающаяся в дофамин в ЦНС.
• Агонисты дофаминовых рецепторов — прямые стимуляторы D2-рецепторов (бромокриптин, прамипексол, ропинирол, ротиготин).
• Ингибиторы моноаминоксидазы типа B (МАО-В) — селегилин, разагилин, замедляющие распад дофамина.
• Ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) — энтакапон, толкапон, продлевающие действие леводопы.
• Антагонисты дофаминовых рецепторов — нейролептики (галоперидол, рисперидон, клозапин), блокирующие D2-рецепторы.
• Ингибиторы обратного захвата дофамина — например, бупропион (слабое действие), амфетамины (резко повышают концентрацию медиатора).

¶Классификация

¶Дофаминергические средства, усиливающие передачу

Применяются при дефиците дофамина. Основные группы:

¶Дофаминергические средства, ослабляющие передачу

К ним относятся антагонисты дофаминовых рецепторов — антипсихотики (нейролептики). Типичные (галоперидол, хлорпромазин) блокируют преимущественно D2-рецепторы и часто вызывают экстрапирамидные расстройства. Атипичные (клозапин, оланзапин, рисперидон, кветиапин) действуют также на серотониновые рецепторы, что снижает риск экстрапирамидных побочных эффектов. Отдельно выделяют прокинетики — метоклопрамид и домперидон, блокирующие D2-рецепторы в триггерной зоне рвотного центра.

¶Применение

Болезнь Паркинсона — основная сфера применения дофаминергических средств. Гибель дофаминовых нейронов чёрной субстанции приводит к дефициту дофамина в стриатуме и двигательным нарушениям (тремор, ригидность, брадикинезия). Леводопа остаётся наиболее эффективным препаратом, но при длительном приёме вызывает флуктуации и дискинезии. Поэтому на ранних стадиях часто назначают агонисты дофаминовых рецепторов.

Психиатрия. Антагонисты D2-рецепторов — базис лечения шизофрении и других психозов, поскольку гиперактивность мезолимбической дофаминовой системы связывают с продуктивной симптоматикой (бред, галлюцинации).

Синдром беспокойных ног и периодические движения конечностей во сне лечат агонистами дофамина (прамипексол, ротиготин).

Гиперпролактинемия. Агонисты D2-рецепторов (каберголин, бромокриптин) подавляют секрецию пролактина и используются при пролактиномах и функциональных нарушениях.

Тошнота и рвота. Метоклопрамид и домперидон блокируют дофаминовые рецепторы в области рвотного центра.

СДВГ и нарколепсия. Психостимуляторы (метилфенидат, амфетамины) повышают концентрацию дофамина в синапсах и улучшают внимание и бодрствование.

¶Побочные эффекты

Профиль нежелательных реакций зависит от направления действия препарата.

При усилении дофаминовой передачи (леводопа, агонисты) возможны тошнота, ортостатическая гипотензия, галлюцинации, импульсивные расстройства (патологическая склонность к азартным играм, гиперсексуальность), дискинезии при длительной терапии. При резкой отмене — злокачественный нейролептический синдром.

При блокаде дофаминовых рецепторов (нейролептики) развиваются экстрапирамидные расстройства (паркинсонизм, акатизия, поздняя дискинезия), гиперпролактинемия, метаболический синдром, седация. Клозапин может вызывать агранулоцитоз, требующий регулярного контроля крови.

¶История

Дофамин был синтезирован в 1910 году, но его роль как нейромедиатора установлена лишь в 1950-х годах (работы Арвидa Карлссона). В 1960-х годах Олег Хорничкевич и Вальтер Биркмайер показали эффективность леводопы при паркинсонизме, что стало прорывом в неврологии. В 1952 году Анри Лабори предложил хлорпромазин как средство для нейролепсии — так началась психофармакология. Карлссон в 2000 году получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине за исследования дофамина.

¶Современное состояние

Современные исследования направлены на создание препаратов с избирательным действием на отдельные подтипы рецепторов (например, агонисты D3 для лечения зависимости, антагонисты D4 при психозах), на пролонгированные формы леводопы и на генотерапию паркинсонизма. Активно изучаются дофаминергические механизмы в патогенезе депрессии, зависимости и синдрома дефицита внимания.