Дофаминовые рецепторы и их функции¶

Дофаминовые рецепторы — это класс метаботропных рецепторов, расположенных на поверхности клеточных мембран и связывающих нейромедиатор дофамин. Они относятся к семейству рецепторов, сопряжённых с G-белками (GPCR), и опосредуют физиологические эффекты дофамина в центральной нервной системе, а также в ряде периферических тканей. У человека известно пять основных подтипов дофаминовых рецепторов — D1, D2, D3, D4 и D5, которые объединяют в два семейства по структурным и функциональным признакам.

¶Классификация

Дофаминовые рецепторы делят на два семейства:

• D1-подобные (D1 и D5) — связаны с Gs-белком, активируют аденилатциклазу и повышают уровень циклического АМФ (цАМФ) в клетке.
• D2-подобные (D2, D3, D4) — связаны с Gi/Go-белком, ингибируют аденилатциклазу и снижают уровень цАМФ.

Подтипы различаются по распределению в тканях, сродству к дофамину и фармакологическому профилю. Рецептор D2 существует в двух изоформах — короткой (D2S) и длинной (D2L), — образующихся в результате альтернативного сплайсинга.

¶Молекулярное строение и механизм действия

Все дофаминовые рецепторы имеют характерную структуру из семи трансмембранных доменов. При связывании дофамина рецептор меняет конформацию и активирует внутриклеточный G-белок, что запускает каскад вторичных мессенджеров. Это влияет на активность ионных каналов, работу ферментов и экспрессию генов. D2-рецепторы, помимо постсинаптической локализации, выполняют роль ауторецепторов на телах и окончаниях дофаминовых нейронов, регулируя синтез и выброс нейромедиатора по механизму отрицательной обратной связи.

¶Локализация

Дофаминовые рецепторы широко представлены в мозге:

Вне мозга рецепторы обнаружены в почках, сосудах, сетчатке и иммунных клетках, где участвуют в регуляции кровотока, выделения натрия и других процессов.

¶Функции

Дофаминовая система участвует в широком круге процессов:

• Моторный контроль — баланс D1- и D2-рецепторов в стриатуме критичен для нормальной двигательной активности.
• Мотивация и подкрепление — D2-подобные рецепторы лежат в основе системы вознаграждения и обучения, связанного с подкреплением.
• Когнитивные функции — рабочая память, внимание и исполнительные функции зависят от префронтальной дофаминовой передачи.
• Эндокринная регуляция — D2-рецепторы гипофиза подавляют секрецию пролактина.
• Эмоции и настроение — нарушения дофаминовой сигнализации связывают с аффективными расстройствами.

¶Клиническое значение

Дофаминовые рецепторы — мишень множества лекарственных средств. Антипсихотики блокируют преимущественно D2-рецепторы; противопаркинсонические препараты (например, леводопа и агонисты дофаминовых рецепторов) стимулируют дофаминовую передачу. Изменения плотности и чувствительности рецепторов отмечают при шизофрении, болезни Паркинсона, зависимостях и синдроме дефицита внимания и гиперактивности. Генетический полиморфизм, в частности варианты гена DRD4, исследуется в связи с индивидуальными различиями поведения.