Ко-тримоксазол: комбинированный антибактериальный препарат¶

Ко-тримоксазол — комбинированный антибактериальный препарат, сочетающий два действующих вещества: сульфаметоксазол (сульфаниламид среднего срока действия) и триметоприм (производное диаминопиримидина). Соотношение компонентов составляет 5:1. Препарат известен также под торговыми наименованиями «Бисептол», «Бактрим», «Септрин» и рядом других. Относится к группе сульфаниламидов в комбинации с синергистом, применяется преимущественно перорально, а также в виде раствора для внутривенного введения.

¶Состав и механизм действия

Терапевтический эффект ко-тримоксазола основан на последовательной блокаде двух звеньев одного метаболического пути — синтеза тетрагидрофолиевой кислоты в бактериальной клетке.

• Сульфаметоксазол конкурентно ингибирует фермент дигидроптероатсинтетазу, препятствуя включению парааминобензойной кислоты (ПАБК) в предшественник фолиевой кислоты.
• Триметоприм блокирует дигидрофолатредуктазу, нарушая восстановление дигидрофолата в тетрагидрофолат.

Такая двойная блокада даёт синергидный (потенцированный) эффект: комбинация действует бактериостатически, а в высоких концентрациях — бактерицидно. Поскольку человек не синтезирует фолат самостоятельно, а получает его с пищей, избирательная токсичность для микроорганизмов сохраняется.

¶Спектр активности

Ко-тримоксазол активен в отношении широкого круга грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов:

Препарат неактивен против Pseudomonas aeruginosa, энтерококков и большинства анаэробов. Устойчивость микроорганизмов к ко-тримоксазолу растёт, что ограничивает его эмпирическое применение.

¶Показания к применению

Основные клинические показания включают:

• инфекции мочевыводящих путей (неосложнённый цистит, пиелонефрит);
• инфекции дыхательных путей (обострение хронической обструктивной болезни лёгких, синусит, средний отит);
• пневмоцистная пневмония у пациентов с иммунодефицитом, в том числе при ВИЧ-инфекции;
• инфекции кожи и мягких тканей, вызванные чувствительными штаммами;
• токсоплазмоз, нокардиоз, некоторые кишечные инфекции.

Ко-тримоксазол входит в перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.

¶Фармакокинетика

Оба компонента хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, достигая максимальной концентрации в плазме через 1–4 часа. Метаболизируются преимущественно в печени, выводятся почками. Период полувыведения сульфаметоксазола составляет около 10 часов, триметоприма — около 10–12 часов. Соотношение концентраций в крови поддерживается близким к 20:1, что обеспечивает оптимальный синергизм. При почечной недостаточности дозу корректируют.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Нежелательные реакции разнообразны и связаны как с сульфаниламидным, так и с триметопримовым компонентом:

• тошнота, рвота, диарея, потеря аппетита;
• кожные сыпи, включая синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (редко, но тяжело);
• гематологические нарушения: мегалобластная анемия, лейкопения, тромбоцитопения;
• гиперкалиемия (триметоприм действует подобно калийсберегающим диуретикам);
• фотосенсибилизация, кристаллурия при недостаточном потреблении жидкости;
• реакции гиперчувствительности, вплоть до анафилаксии.

Противопоказания: аллергия на сульфаниламиды, выраженная почечная или печёночная недостаточность, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, беременность (особенно первый триместр), период лактации, детский возраст до определённого порога (зависит от формы выпуска). Требуется осторожность при одновременном приёме с варфарином, метотрексатом, фенитоином и антиаритмиками.

¶История и значение

Сульфаниламиды были введены в практику в 1930-х годах, став первыми эффективными системными антибактериальными средствами до появления пенициллина. Триметоприм синтезирован в 1960-х. Комбинация была разработана в конце 1960-х годов и с 1968 года применяется в клинической практике. Ко-тримоксазол стал одним из первых примеров рационального комбинирования препаратов с синергидным механизмом действия.

В современной медицине значение ко-тримоксазола сохраняется прежде всего как средства профилактики и лечения пневмоцистной пневмонии у иммунокомпрометированных пациентов, а также как доступного препарата для терапии неосложнённых инфекций. Широкое и длительное применение привело к росту резистентности, поэтому назначение должно быть обосновано результатами микробиологического исследования там, где это возможно.

¶Формы выпуска и дозирование

Выпускается в виде таблеток (обычно 400 мг сульфаметоксазола + 80 мг триметоприма и удвоенной дозировки 800/160 мг), суспензии для детей и концентрата для приготовления инфузионного раствора. Дозировка определяется локализацией инфекции, тяжестью состояния и функцией почек. Курс обычно составляет от 3 до 14 дней в зависимости от показания; при пневмоцистной пневмонии применяются более высокие дозы и длительные схемы.