Долутегравир и ламивудин¶

Долутегравир и ламивудин — комбинация двух противовирусных препаратов, применяемая в составе антиретровирусной терапии (АРТ) ВИЧ-инфекции. Долутегравир относится к классу ингибиторов интегразы, ламивудин — к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Оба вещества входят в перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения и широко используются как в виде отдельных таблеток, так и в составе фиксированных комбинированных препаратов.

¶Действующие вещества

¶Долутегравир

Долутегравир (международное непатентованное наименование, МНН; торговое название «Тивикай») — ингибитор интегразы второго поколения. Он блокирует фермент интегразу, который вирус иммунодефицита человека использует для встраивания своей ДНК в геном клетки-хозяина. Препарат характеризуется высокой генетической устойчивостью к мутациям, что позволяет применять его один раз в сутки без бустирования (усиления) ритонавиром или кобицистатом. Долутегравир имеет высокий барьер резистентности по сравнению с ингибиторами интегразы первого поколения (ралтегравир, элвитегравир).

¶Ламивудин

Ламивудин (МНН; торговые названия «Зеффикс», «Эпивир») — нуклеозидный аналог, ингибитор обратной транскриптазы. Внутри клетки он превращается в активный метаболит, который конкурентно подавляет репликацию вирусной ДНК. Ламивудин обладает низкой токсичностью, хорошо переносится и имеет невысокий барьер резистентности — устойчивость развивается при единственной мутации M184V. Именно из-за этого его традиционно применяют в комбинации с другими препаратами.

¶История и разработка

Ламивудин был синтезирован в конце 1980-х годов и одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 1995 году. Долутегравир разработан компанией ViiV Healthcare (контролируется GlaxoSmithKline) и одобрен FDA в 2013 году. В 2014 году ВОЗ включила долутегравир в рекомендации по лечению ВИЧ-инфекции, а в 2018 году — в перечень основных лекарственных средств.

¶Формы выпуска

Комбинация долутегравир + ламивудин выпускается в нескольких вариантах:

• Двухкомпонентная схема (2DR) — долутегравир 50 мг + ламивудин 300 мг в одной таблетке. Примеры торговых названий: «Довато» (ViiV Healthcare), «Долутегравир/Ламивудин» (различные дженерики).
• Трёхкомпонентная схема — долутегравир + ламивудин + тенофовир дизопроксил (например, «Триумек»), а также комбинации с абакавиром.
• Отдельные таблетки — долутегравир 50 мг и ламивудин 150/300 мг, принимаемые одновременно.

¶Применение

Основное показание — лечение ВИЧ-1-инфекции у взрослых и подростков старше 12 лет (с массой тела не менее 40 кг). Схема «долутегравир + ламивудин» относится к так называемым двухкомпонентным режимам, которые позволяют сократить число принимаемых препаратов и снизить токсическую нагрузку на организм. В ряде клинических исследований (GEMINI 1 и 2, TANGO) показана сопоставимая эффективность двухкомпонентной схемы по сравнению с трёхкомпонентной (долутегравир + тенофовир/эмтрицитабин) при подавлении вирусной нагрузки.

Схема не рекомендуется пациентам с хроническим гепатитом B, поскольку ламивудин обладает активностью против вируса гепатита B, но в монорежиме может привести к развитию резистентности. Также требуется осторожность при почечной недостаточности (коррекция дозы ламивудина).

¶Механизм действия

Долутегравир связывается с активным центром интегразы и блокирует перенос цепи вирусной ДНК в хромосому клетки-хозяина. Ламивудин после фосфорилирования встраивается в вирусную ДНК и вызывает преждевременное прерывание её синтеза. Совместное действие двух препаратов обеспечивает подавление репликации вируса на двух разных этапах его жизненного цикла, что снижает риск развития резистентности.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции:

• головная боль, бессонница, головокружение;
• тошнота, диарея, боль в животе;
• повышение уровня трансаминаз, креатинкиназы;
• кожная сыпь, зуд;
• редко — гиперчувствительность, гепатотоксичность, лактоацидоз.

Долутегравир может повышать концентрацию креатинина в крови (без снижения скорости клубочковой фильтрации), что важно учитывать при интерпретации анализов. Ламивудин редко вызывает серьёзные побочные эффекты, но при длительном применении возможна периферическая нейропатия и панкреатит (чаще в комбинации с другими нуклеозидными аналогами).

¶Лекарственные взаимодействия

Долутегравир не является субстратом или ингибитором ферментов цитохрома P450, поэтому имеет ограниченное число взаимодействий. Основное ограничение — приём поливалентных катионов (кальций, магний, железо, алюминий, цинк), которые снижают всасывание долутегравира; их следует принимать с интервалом не менее 2 часов до или 6 часов после. Ламивудин практически не взаимодействует с другими препаратами, за исключением потенциального антагонизма с зальцитабином.

¶Значение в терапии ВИЧ

Комбинация долутегравир + ламивудин рассматривается как один из предпочтительных режимов первой линии АРТ в рекомендациях ВОЗ, Европейского клинического общества по СПИДу (EACS) и Министерства здравоохранения РФ. Она обеспечивает высокую вирусологическую эффективность, низкую частоту побочных эффектов, удобство приёма (одна таблетка в сутки) и хорошую переносимость. Двухкомпонентные схемы на основе долутегравира позволяют отказаться от тенофовира, что снижает риск поражения почек и костной ткани у пациентов с сопутствующими заболеваниями.

¶Ограничения

Схема не применяется у детей младше 12 лет, при беременности (данные ограничены, хотя долутегравир считается допустимым), при тяжёлой печёночной недостаточности. Не рекомендуется при подтверждённой резистентности к ингибиторам интегразы или ламивудину. Перед началом терапии обязательны тесты на ВИЧ-1, определение вирусной нагрузки, исследование функции почек и печени, скрининг на гепатиты B и C.