Тенофовир как противовирусный препарат¶

Тенофовир — синтетический нуклеотидный аналог, применяемый в качестве противовирусного средства для лечения и профилактики инфекций, вызванных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и вирусом гепатита B. Относится к классу нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы (НтИОТ). Выпускается в виде двух основных пролекарственных форм — тенофовира дизопроксила (TDF) и тенофовира алафенамида (TAF), которые различаются по дозировке, профилю безопасности и путям выведения. Препарат входит в перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения и включён в стандарты антиретровирусной терапии во многих странах.

¶История и разработка

Тенофовир был синтезирован в 1993 году в чешском Институте органической химии и биохимии Академии наук Чешской Республики группой исследователей под руководством Антонина Голи. Соединение представляет собой ациклический нуклеозидфосфонат — модификацию аденозинмонофосфата, в которой фосфонатная группа устойчива к расщеплению ферментами.

Права на молекулу были переданы американской фармацевтической компании Gilead Sciences, которая завершила клинические испытания и в 2001 году получила одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) на применение тенофовира дизопроксила при ВИЧ-инфекции. Позднее, в 2008 году, TDF был одобрен для лечения хронического гепатита B. В 2015 году FDA одобрило тенофовира алафенамид — форму с улучшенным профилем безопасности в отношении почек и костной ткани.

¶Механизм действия

Тенофовир является аналогом аденозинмонофосфата. После попадания в клетку он фосфорилируется до активной формы — тенофовира дифосфата, который конкурентно ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ и ДНК-полимеразу вируса гепатита B. Встраиваясь в синтезируемую вирусную ДНК, препарат вызывает преждевременное прекращение цепи, блокируя репликацию вируса.

Поскольку тенофовир действует на фермент, кодируемый вирусом, а не на клеточные структуры, он обладает относительно низкой цитотоксичностью для клеток человека. Препарат активен в отношении как ВИЧ-1, так и ВИЧ-2, а также вирусов гепатита B.

¶Лекарственные формы

Обе формы принимаются перорально, обычно один раз в сутки, независимо от приёма пищи. TAF обеспечивает более высокую концентрацию активного метаболита внутри клеток при меньшей концентрации в плазме крови, что снижает системное воздействие.

¶Применение

¶Лечение ВИЧ-инфекции

Тенофовир входит в состав большинства схем антиретровирусной терапии первой линии. Его комбинируют с другими препаратами — ламивудином, эмтрицитабином, эфавирензом, долутегравиром и иными. Существуют фиксированные комбинированные препараты, объединяющие несколько действующих веществ в одной таблетке, что упрощает режим приёма.

¶Лечение гепатита B

TDF и TAF применяются при хроническом гепатите B, особенно при наличии лекарственной устойчивости к другим противовирусным средствам. Терапия позволяет подавить репликацию вируса и замедлить прогрессирование фиброза печени.

¶Доконтактная профилактика (PrEP)

Тенофовир в комбинации с эмтрицитабином используется для доконтактной профилактики ВИЧ у людей с повышенным риском инфицирования. При регулярном приёме препарат существенно снижает вероятность заражения половым путём.

¶Побочные эффекты и безопасность

Наиболее значимые нежелательные эффекты связаны с длительным приёмом TDF:

• нефротоксичность — снижение функции почек, повреждение проксимальных канальцев;
• снижение минеральной плотности костной ткани;
• нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея);
• редко — лактацидоз и гепатотоксичность.

TAF реже вызывает поражение почек и потерю костной массы, поэтому предпочтителен для пациентов с сопутствующими заболеваниями почек или остеопорозом. При наличии активного гепатита B отмена препарата может привести к обострению инфекции, поэтому прекращение терапии проводится под наблюдением врача.

¶Устойчивость вируса

Мутации, придающие ВИЧ устойчивость к тенофовиру, встречаются реже, чем к некоторым другим нуклеозидным аналогам, что связано с высокой аффинностью препарата к обратной транскриптазе. Тем не менее при несоблюдении режима приёма возможно формирование резистентности. Для её преодоления применяют комбинированные схемы с препаратами других классов.

¶Значение и доступность

Тенофовир рассматривается как один из ключевых компонентов глобальных программ по борьбе с ВИЧ и гепатитом B. Его включение в список основных лекарственных средств ВОЗ и распространение дженериков существенно снизили стоимость терапии. В ряде стран действуют программы бесплатного обеспечения препаратом. Исследования продолжаются в направлениях создания инъекционных форм длительного действия и новых пролекарственных вариантов с улучшенными характеристиками.