Долутегравир — антиретровирусный препарат¶

Долутегравир — антиретровирусный лекарственный препарат, относящийся к классу ингибиторов интегразы ВИЧ. Применяется в составе комбинированной антиретровирусной терапии (АРТ) для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых, подростков и детей. Отличается высокой эффективностью, низкой частотой побочных эффектов и удобным режимом приёма — один раз в сутки независимо от приёма пищи. Международное непатентованное наименование — долутегравир; торговое название — Тивикай (Tivicay).

¶История создания

Долутегравир был разработан компанией ViiV Healthcare — совместным предприятием GlaxoSmithKline, Pfizer и Shionogi. Препарат стал результатом целенаправленного поиска ингибиторов интегразы второго поколения, способных преодолеть ограничения earlier-препаратов, в частности ралтегравира.

Одобрение регулирующих органов происходило поэтапно:

• август 2013 года — одобрение Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA);
• январь 2014 года — одобрение Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA);
• 2014 год — регистрация в Российской Федерации.

В 2020 году Всемирная организация здравоохранения включила долутегравир в перечень основных лекарственных средств, рекомендовав его в качестве предпочтительного препарата первой линии для взрослых и подростков. Это решение существенно расширило доступность терапии в странах с низким и средним уровнем дохода.

¶Механизм действия

ВИЧ для размножения встраивает свою ДНК в геном клетки-хозяина. Ключевой фермент этого процесса — интегрза, обеспечивающая перенос вирусной ДНК в ядро и её встраивание в хромосому человека.

Долутегравир блокирует активный центр интегразы, связываясь с ионами магния в каталитическом сайте фермента. Это препятствует реакции переноса цепи и, как следствие, встраиванию вирусной ДНК в геном. Вирус теряет способность к репликации.

Преимущество долутегравира перед ралтегравиром — более высокая генетическая устойчивость к мутациям и возможность приёма один раз в сутки без усиления бустерными агентами (в отличие от элвитегравира, требующего приёма с ритонавиром или кобицистатом).

¶Формы выпуска и дозировка

Препарат выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, с дозировкой 10, 25 и 50 мг. Стандартная доза для взрослых — 50 мг один раз в сутки. Для детей дозировка рассчитывается по массе тела.

Существуют также комбинированные препараты, содержащие долутегравир в фиксированной комбинации с другими антиретровирусными средствами:

Комбинированные формы упрощают режим терапии и повышают приверженность лечению.

¶Эффективность

Клинические исследования показали высокую эффективность долутегравира. В исследованиях фазы III (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO) препарат превосходил или не уступал по вирусологической супрессии эфавирензу, дарунавиру/ритонавиру и ралтегравиру.

Через 48 недель терапии долутегравиром подавление вирусной нагрузки ниже 50 копий/мл достигалось у 88–90 % пациентов. Препарат эффективен как у пациентов, ранее не получавших лечения, так и у тех, кто ранее принимал другие схемы АРТ.

Долутегравир обладает высоким генетическим барьером к формированию резистентности: для развития устойчивости требуется накопление нескольких мутаций в гене интегразы.

¶Побочные эффекты

Профиль безопасности долутегравира считается благоприятным. Наиболее частые нежелательные явления:

• головная боль;
• тошнота, диарея;
• бессонница;
• утомляемость.

Редкие, но серьёзные реакции:

• гиперчувствительность (сыпь, лихорадка, поражение печени);
• повышение активности печёночных ферментов (АЛТ, АСТ) у пациентов с гепатитом B или C;
• нейропсихиатрические симптомы (депрессия, суицидальные мысли) — встречаются редко, но требуют наблюдения.

В 2018 году появились сообщения о возможной связи долутегравира с набором веса у пациентов, начинающих терапию. Последующие исследования подтвердили, что препарат может ассоциироваться с умеренным увеличением массы тела, особенно в сочетании с тенофовиром алафенамидом. Механизм этого эффекта до конца не изучен.

¶Применение при беременности

Долутегравир проникает через плаценту и обнаруживается в грудном молоке. Исследования не выявили повышенного риска врождённых пороков развития при приёме препарата в первом триместре беременности. ВОЗ рекомендует долутегравир как препарат выбора для беременных женщин и женщин репродуктивного возраста.

¶Лекарственные взаимодействия

Долутегравир метаболизируется преимущественно через глюкуронидацию (фермент UGT1A1) и частично через CYP3A4. Основные взаимодействия:

• Поливалентные катионы (алюминий, магний, железо, кальций, цинк) снижают всасывание долутегравира. Препарат следует принимать за 2 часа до или через 6 часов после антацидов и минеральных добавок.
• Противосудорожные средства (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) и противотуберкулёзные препараты (рифампицин) индуцируют метаболизм и снижают концентрацию долутегравира; может потребоваться увеличение дозы.
• Метформин — долутегравир повышает его концентрацию, что требует контроля уровня глюкозы.

¶Значение и доступность

Долутегравир входит в схемы АРТ первой линии во многих национальных программах, включая Российскую Федерацию. ВОЗ включила его в список основных лекарственных средств, что способствовало снижению цен благодаря механизмам добровольного лицензирования и производства дженериков.

В 2023 году стоимость годового курса дженериков долутегравира в странах с низким доходом составляла менее 50 долларов США, что сделало терапию доступной для миллионов людей, живущих с ВИЧ. Препарат рассматривается как ключевой компонент глобальной стратегии по достижению целей ЮНЭЙДС 95-95-95.