Ген UGT1A1 и полиморфизм ферментов¶

Ген UGT1A1 — один из генов семейства уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераз (UGT), кодирующий фермент UGT1A1, который локализуется в мембране эндоплазматического ретикулума клеток печени и катализирует реакцию глюкуронирования — присоединение остатка глюкуроновой кислоты к различным субстратам. Эта реакция является ключевым этапом второй фазы биотрансформации, в ходе которой повышается водорастворимость ксенобиотиков и эндогенных веществ и облегчается их выведение из организма.

¶Локализация и структура гена

Ген UGT1A1 расположен на длинном плече второй хромосомы (локус 2q37.1). Его особенность состоит в сложной организации: единый локус кодирует несколько изоформ фермента за счёт альтернативного сплайсинга и использования разных первых экзонов, тогда как общие экзоны 2–5 кодируют консервативный карбоксильный домен. Мутации в общих экзонах затрагивают сразу все изоформы, а в вариабельном первом экзоне — только UGT1A1.

¶Субстраты и функция фермента

Основным эндогенным субстратом UGT1A1 служит непрямой (несвязанный) билирубин — продукт распада гема. Глюкуронирование переводит токсичный липофильный билирубин в водорастворимую форму, пригодную для экскреции с желчью. Помимо билирубина, фермент метаболизирует ряд лекарственных средств (например, иринотекан и его активный метаболит SN-38, атазанавир, некоторые нестероидные противовоспалительные препараты) и эндогенных соединений, включая эстрогены и тироксин.

¶Полиморфизм гена UGT1A1

Наиболее изученный полиморфизм — вставка динуклеотида TA в промоторной области (аллель 28, вариант rs8175347). Нормальный промотор содержит шесть повторов TA (генотип TA6/TA6), а вариант 28 — семь (TA7). Каждая дополнительная пара TA снижает эффективность транскрипции: у носителей генотипа TA7/TA7 активность фермента падает примерно на 70 %, что замедляет конъюгацию билирубина.

Помимо промоторного, описаны миссенс-мутации в кодирующей части гена (например, 6, 27, 60, 80), распространённость которых варьирует между популяциями. Частота аллеля *28 существенно выше у европейцев и африканцев (порядка 30–40 %) и ниже у населения Восточной Азии.

¶Клиническое значение

Снижение активности UGT1A1 лежит в основе синдрома Жильбера — доброкачественного наследственного состояния, проявляющегося умеренной неконъюгированной гипербилирубинемией (обычно 20–50 мкмоль/л) без поражения печени. Более тяжёлые варианты — синдром Криглера — Найяра I и II типов, вызванные выраженным дефицитом фермента.

В фармакогенетике полиморфизм UGT1A1 учитывают при назначении иринотекана: носители генотипа 28/28 имеют повышенный риск тяжёлой нейтропении и диареи из-за накопления активного метаболита SN-38. Аналогичные риски рассматривают при применении атазанавира и некоторых других препаратов. Это делает генотипирование UGT1A1 одним из практически значимых инструментов персонализированной медицины.

¶Методы определения

Полиморфизмы UGT1A1 выявляют методами полимеразной цепной реакции с последующим анализом длины фрагментов (для промоторных повторов), секвенированием по Сэнгеру или высокопроизводительным секвенированием, а также с помощью аллель-специфичных ПЦР и ДНК-микрочипов.

¶Полиморфизм ферментов как общее явление

Полиморфизм ферментов биотрансформации — широко распространённое явление, определяющее индивидуальные различия в метаболизме лекарств и эндогенных веществ. Кроме UGT1A1, клинически значимыми считаются полиморфизмы генов цитохрома P450 (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9), тиопуринметилтрансферазы (TPMT) и N-ацетилтрансферазы (NAT2). В зависимости от числа активных аллелей носителей классифицируют на «медленных», «промежуточных», «быстрых» и «сверхбыстрых» метаболизаторов, что напрямую влияет на выбор дозы и безопасность терапии.