Фермент CYP2D6 и метаболизм лекарств¶

CYP2D6 — один из ключевых ферментов системы цитохрома P450, участвующий в метаболизме значительной части лекарственных препаратов. Относится к семейству CYP2, подсемейству CYP2D. Локализуется преимущественно в печени, в меньшей степени — в кишечнике и центральной нервной системе. Обеспечивает окислительное дезалкилирование, гидроксилирование и деметилирование множества ксенобиотиков.

¶Ген и полиморфизм

Ген CYP2D6 расположен на 22-й хромосоме (локус 22q13.2). Он высокополиморфен: описано более ста аллельных вариантов, влияющих на активность фермента. На основе комбинации аллелей выделяют фенотипы:

• Плохие метаболизаторы — отсутствие или резкое снижение активности (две нефункциональные аллели).
• Промежуточные метаболизаторы — пониженная активность.
• Экстенсивные (нормальные) метаболизаторы — типичная активность.
• Ультрабыстрые метаболизаторы — дупликация активных аллелей, ускоренный метаболизм.

Распространённость фенотипов различается по популяциям: доля плохих метаболизаторов выше среди европейцев (около 5–10 %), тогда как ультрабыстрые метаболизаторы чаще встречаются в странах Северной Африки и Ближнего Востока.

¶Субстраты

CYP2D6 метаболизирует примерно 20–25 % клинически применяемых лекарств, в том числе:

Для ряда пролекарств (кодеин, трамадол) CYP2D6 необходим для превращения в активный метаболит — морфин и O-десметилтрамадол соответственно.

¶Клиническое значение

Активность CYP2D6 определяет эффективность и безопасность терапии. У плохих метаболизаторов стандартные дозы препаратов накапливаются, повышая риск побочных эффектов; у ультрабыстрых — концентрация может оказаться недостаточной для терапевтического ответа. Особенно это значимо для препаратов с узким терапевтическим индексом.

Известны случаи тяжёлого угнетения дыхания у детей-ультрабыстрых метаболизаторов после приёма кодеина, что привело к ограничению его применения в педиатрии в ряде стран.

¶Ингибиторы и индукторы

Ряд веществ угнетает активность CYP2D6:

• хинидин — сильный ингибитор;
• флуоксетин, пароксетин;
• тербинафин;
• некоторые антиретровирусные препараты.

Индукция CYP2D6 выражена слабее, чем у CYP3A4; фермент относительно малочувствителен к классическим индукторам.

¶Фармакогенетическое тестирование

Анализ генотипа CYP2D6 применяется для персонализации дозирования. Методы включают ПЦР, секвенирование и генотипирование микроматрицами. Клинические рекомендации ряда стран предусматривают тестирование перед назначением трициклических антидепрессантов и некоторых антипсихотиков.

¶Примечания

Активность фермента также зависит от возраста, функции печени и сопутствующей терапии. Учёт этих факторов наряду с генотипом повышает точность прогноза метаболизма лекарств.