Иринотекан — противоопухолевый препарат¶

Иринотекан — цитотоксический противоопухолевый лекарственный препарат из группы ингибиторов топоизомеразы I, полусинтетическое производное природного алкалоида камптотецина. Применяется в химиотерапии злокачественных новообразований, прежде всего колоректального рака. В клинической практике используется в виде гидрохлорида (иринотекана гидрохлорид) под торговыми наименованиями, наиболее известное из которых — «Кампто».

¶История и происхождение

Исходное вещество — камптотецин — было выделено в 1966 году из коры и древесины китайского дерева Camptotheca acuminata. Первые клинические испытания камптотецина в 1970-х годах были прекращены из-за тяжёлой и непредсказуемой токсичности, в частности геморрагического цистита, а также низкой растворимости в воде.

Возобновление интереса к классу произошло после открытия в 1985 году фермента топоизомеразы I как мишени действия камптотецинов. В конце 1980-х — начале 1990-х годов были синтезированы более растворимые и менее токсичные производные. Иринотекан был разработан японской компанией Yakult Honsha и впервые одобрен в Японии в 1994 году; в США — в 1996 году, в странах Европы — во второй половине 1990-х. Позднее появились аналоги — топотекан и другие соединения того же класса.

¶Механизм действия

Иринотекан сам по себе является пролекарством. В организме он гидролизуется карбоксилэстеразами с образованием активного метаболита SN-38, который в десятки—сотни раз превосходит исходное соединение по цитотоксичности. SN-38 связывается с комплексом «ДНК — топоизомераза I» и стабилизирует его, препятствуя повторному соединению одноцепочечных разрывов ДНК. Это приводит к накоплению нерепарируемых повреждений, блокировке репликации и транскрипции и, как следствие, к остановке клеточного цикла и апоптозу опухолевых клеток.

Инактивация SN-38 происходит главным образом путём глюкуронирования ферментами семейства UGT1A, прежде всего UGT1A1, с последующим выведением с желчью и мочой. Индивидуальные различия в активности UGT1A1 (в частности, полиморфизм UGT1A1\28*) определяют выраженность токсичности препарата.

¶Показания и применение

Основные области применения иринотекана:

• метастатический колоректальный рак — как в монотерапии, так и в комбинациях (наиболее известна схема FOLFIRI с фторурацилом и лейковорином; также комбинации с оксалиплатином, цетуксимабом, бевацизумабом);
• рак поджелудочной железы — в составе схемы FOLFIRINOX;
• мелкоклеточный и немелкоклеточный рак лёгкого;
• рак желудка, пищевода, шейки матки, яичников;
• глиобластома и другие опухоли центральной нервной системы (в том числе при локальном применении).

Препарат вводится внутривенно, чаще всего по схеме каждые две или три недели. Существуют также липосомальные и пегилированные формы, обеспечивающие более длительное действие.

¶Побочные эффекты

Токсичность иринотекана ограничивает его применение и требует лабораторного контроля. Наиболее значимые нежелательные реакции:

• Поздняя диарея — развивается обычно через 24 часа и более после введения, может быть тяжёлой и требовать инфузионной терапии и применения лоперамида в высоких дозах;
• Миелосупрессия — нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения;
• Холинергический синдром — ранняя диарея, потливость, спазмы в животе, брадикардия, возникающие во время или сразу после инфузии; купируется атропином;
• гепатотоксичность, повышение уровня трансаминаз и билирубина;
• тошнота, рвота, алопеция, астения.

Пациентам с дефицитом активности UGT1A1 (генотип \28/\28) требуется снижение начальной дозы из-за повышенного риска нейтропении и диареи.

¶Лекарственные взаимодействия

Иринотекан метаболизируется ферментами цитохрома P450, прежде всего CYP3A4. Индукторы CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, зверобой) снижают концентрацию активного метаболита и ослабляют эффект; ингибиторы (кетоконазол, итраконазол, некоторые антиретровирусные препараты) — напротив, повышают токсичность. Одновременное применение с ингибиторами UGT1A1 также увеличивает риск нежелательных реакций.

¶Значение

Иринотекан входит в перечень основных противоопухолевых средств Всемирной организации здравоохранения и в клинические рекомендации по лечению колоректального рака и рака поджелудочной железы во многих странах. Его внедрение в 1990-х годах существенно увеличило продолжительность жизни пациентов с метастатическим колоректальным раком, а комбинированные схемы на его основе (FOLFIRI, FOLFIRINOX) остаются стандартом первой и второй линии терапии. Препарат включён в российские стандарты оказания медицинской помощи онкологическим больным.