Оксалиплатин — противоопухолевый препарат платины¶

Оксалиплатин — цитостатический противоопухолевый препарат из группы производных платины (координационных соединений платины(II)), применяемый преимущественно для лечения колоректального рака и ряда других солидных опухолей. Представляет собой комплекс платины с 1,2-диаминоциклогексаном (DACH) и оксалатным лигандом. В клинической практике используется в виде раствора для внутривенного введения, чаще всего в составе комбинированных схем химиотерапии, прежде всего FOLFOX и XELOX.

¶Общая характеристика

По химической структуре оксалиплатин отличается от цисплатина и карбоплатина: вместо двух аминогрупп он содержит объёмный лиганд — транс-1,2-диаминоциклогексан, а уходящими группами служат остатки щавелевой кислоты (оксалат). Именно эта структура определяет особенности его действия и профиль токсичности.

Международное непатентованное наименование — оксалиплатин. Торговые названия различаются в зависимости от производителя. Препарат входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов ряда стран и широко применяется в онкологической практике с конца 1990-х — начала 2000-х годов.

¶Механизм действия

Оксалиплатин относится к алкилирующим цитостатикам. После внутривенного введения препарат подвергается биотрансформации, в результате которой образуются активные производные, связывающиеся с ДНК опухолевых клеток. Основной механизм — образование внутри- и межцепочечных сшивок («сшивок») между цепями ДНК, что блокирует репликацию и транскрипцию и в итоге приводит клетку к гибели (апоптозу).

Ключевая особенность оксалиплатина: его активные метаболиты способны преодолевать некоторые механизмы резистентности, которые делают опухоль нечувствительной к цисплатину и карбоплатину. Это связано с тем, что объёмный DACH-лиганд формирует аддукты иной геометрии, которые хуже распознаются системами репарации ДНК и не полностью нейтрализуются повышенным содержанием глутатиона. Благодаря этому оксалиплатин сохраняет активность в части случаев, резистентных к другим препаратам платины, и проявляет синергизм с фторурацилом.

¶Применение

Основное показание — колоректальный рак, в первую очередь метастатический и в адъювантном режиме после радикального удаления опухоли III стадии. Стандартные схемы:

• FOLFOX — оксалиплатин в сочетании с лейковорином (фолиновой кислотой) и 5-фторурацилом;
• XELOX (CAPOX) — оксалиплатин с капецитабином (пероральным фторпиримидином);
• FOLFOXIRI — трёхкомпонентная схема с добавлением иринотекана.

Помимо колоректального рака, оксалиплатин применяется при раке желудка и пищевода, раке поджелудочной железы, гепатоцеллюлярном раке, злокачественных опухолях яичников, герминогенных опухолях, а также при некоторых лимфомах. В ряде схем он используется как препарат второй линии при непереносимости или неэффективности цисплатина.

Вводится внутривенно, обычно в виде 2-часовой инфузии; дозировка и интервалы зависят от схемы и состояния пациента. Чаще всего препарат назначается в условиях дневного стационара или отделения химиотерапии.

¶Побочные эффекты

Профиль токсичности оксалиплатина отличается от такового у цисплатина: он значительно менее нефротоксичен и менее ототоксичен, но обладает характерной нейротоксичностью.

Наиболее значимое ограничение — кумулятивная сенсорная нейропатия, выраженность которой зависит от суммарной дозы. При появлении стойких или функционально значимых нарушений дозу снижают или препарат отменяют. Острая нейротоксичность, провоцируемая холодом, обычно проходит самостоятельно, но требует информирования пациента о необходимости избегать холодных напитков и контакта с холодом в первые дни после инфузии.

¶История

Синтез и изучение оксалиплатина относятся к 1970-м годам, когда велись поиски производных платины с иным спектром активности и меньшей токсичностью. Доклинические исследования показали отсутствие полной перекрёстной резистентности с цисплатином. В 1990-х годах были проведены клинические испытания, а в конце 1990-х — начале 2000-х препарат был зарегистрирован в Европе и затем в других странах. Широкое внедрение оксалиплатина в схемы FOLFOX существенно улучшило результаты лечения метастатического колоректального рака и стало одним из значимых достижений онкологии того периода.

¶Лекарственные взаимодействия и особенности

Оксалиплатин не требует такого интенсивного гидратационного режима, как цисплатин, что упрощает его применение. При этом он несовместим в одном растворе с некоторыми препаратами и вводится отдельно от других средств. Не рекомендуется одновременное применение с живыми вакцинами. С осторожностью назначается при нарушении функции почек и печени, при выраженной миелосупрессии. Беременность и период грудного вскармливания являются противопоказанием; при необходимости лечения женщин детородного возраста требуется надёжная контрацепция.

¶Значение

Оксалиплатин занимает одно из центральных мест в лекарственной терапии колоректального рака и входит в стандарты лечения во многих странах. Его появление позволило формировать эффективные комбинированные схемы и увеличивать продолжительность жизни пациентов с метастатическим заболеванием. Вместе с тем кумулятивная нейротоксичность остаётся основным фактором, ограничивающим длительность применения, что стимулирует исследования по поиску способов её профилактики и коррекции, а также по разработке новых производных платины.