Оксалиплатин как противоопухолевый препарат¶

Оксалиплатин — противоопухолевый лекарственный препарат из группы платиносодержащих цитостатиков (производных платины), применяемый преимущественно в химиотерапии колоректального рака и других злокачественных новообразований. Представляет собой комплексное соединение платины с 1,2-диаминоциклогексаном (DACH) и оксалатным лигандом. В клинической практике используется в виде раствора для внутривенного введения, чаще всего в составе комбинированных схем, а не в качестве монотерапии.

¶История и разработка

Оксалиплатин синтезирован в 1970-х годах японскими исследователями Кидзимой и Кидой, однако широкое клиническое применение началось лишь в 1990-х. Первые испытания показали активность соединения при колоректальном раке, устойчивом к другим препаратам платины. Регистрационные одобрения в Европе и США были получены в конце 1990-х — начале 2000-х годов. В России препарат входит в перечни жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) и применяется в онкологических учреждениях.

¶Механизм действия

Как и другие производные платины, оксалиплатин действует на ДНК опухолевых клеток. После внутриклеточной активации (замещения оксалатного лиганда) образуются реакционноспособные промежуточные соединения, которые связываются с гуаниновыми основаниями ДНК, формируя внутри- и межцепочечные сшивки. Это нарушает репликацию и транскрипцию, запускает апоптоз. Отличительная особенность — объёмный DACH-лиганд, благодаря которому комплекс не распознаётся системами репарации, устраняющими повреждения от цисплатина. Это объясняет активность оксалиплатина при опухолях, резистентных к цисплатину и карбоплатину.

¶Показания и схемы применения

Основное показание — метастатический колоректальный рак. Препарат применяется в схемах:

• FOLFOX — оксалиплатин + фторурацил + лейковорин (наиболее распространённая схема);
• XELOX (CAPOX) — оксалиплатин + капецитабин;
• FOLFOXIRI — с добавлением иринотекана.

Также используется при раке желудка и пищевода, раке поджелудочной железы, гепатоцеллюлярном раке, некоторых опухолях яичников и лимфомах. Применяется как в первой линии терапии, так и при прогрессировании; в ряде случаев — в адъювантном режиме после радикального хирургического лечения рака толстой кишки III стадии.

¶Фармакокинетика

Вводится внутривенно, обычно в виде 2-часовой инфузии. Не требует обязательной премедикации, как цисплатин. Связывание с белками плазмы высокое. Метаболизируется путём неферментативных реакций; выводится преимущественно почками. Период полувыведения — порядка 10–25 часов. Дозировка рассчитывается по площади поверхности тела (типично 85 мг/м² каждые две недели или 130 мг/м² каждые три недели в зависимости от схемы).

¶Побочные эффекты

Профиль токсичности отличается от цисплатина: оксалиплатин значительно менее нефротоксичен и менее эметогенен, но обладает специфической нейротоксичностью.

• Периферическая сенсорная нейропатия — наиболее характерное осложнение; проявляется парестезиями, онемением, холодовой гиперестезией (неприятные ощущения при контакте с холодом). Может быть острой (возникает во время инфузии, усиливается на холоде) и кумулятивной (нарастает с числом курсов). При тяжёлых формах требуется снижение дозы или отмена.
• Гематологическая токсичность — нейтропения, тромбоцитопения, анемия.
• Желудочно-кишечные реакции — тошнота, рвота, диарея, мукозит.
• Аллергические реакции — возможны кожные высыпания, редко анафилаксия.
• Повышение печёночных ферментов, утомляемость.

¶Противопоказания и меры предосторожности

Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к платиновым производным, при выраженной миелосупрессии, тяжёлой почечной недостаточности, беременности и в период лактации. С осторожностью применяется при периферической нейропатии в анамнезе. Во время лечения рекомендуется избегать контакта с холодом и холодной пищей. Регулярно контролируются показатели крови, функция почек и неврологический статус.

¶Место в терапии и значение

Оксалиплатин стал одним из ключевых препаратов в лечении колоректального рака: комбинация FOLFOX существенно увеличила выживаемость пациентов с метастатической формой заболевания по сравнению с режимами на основе только фторурацила. Наряду с иринотеканом и таргетными препаратами (бевацизумаб, цетуксимаб, панитумумаб) он образует основу современной системной терапии этого заболевания. Препарат включён в международные и российские клинические рекомендации, выпускается в виде лиофилизата или готового раствора для инфузий.

¶Ограничения и перспективы

Основное ограничение — кумулятивная нейротоксичность, лимитирующая длительность применения. Ведутся исследования по поиску нейропротективных стратегий, а также по созданию пероральных и таргетных форм платиновых производных. Изучается применение оксалиплатина в сочетании с иммунотерапией и при других локализациях опухолей.