Цисплатин как противоопухолевый препарат¶

Цисплатин (цис-диамминдихлорплатина(II), цис-платин) — неорганическое координационное соединение платины с формулой cis-[Pt(NH₃)₂Cl₂], применяемое в качестве цитостатического (противоопухолевого) химиотерапевтического средства. Относится к группе алкилирующих агентов платинового ряда; по механизму действия представляет собой ДНК-повреждающий препарат, образующий поперечные сшивки между цепями дезоксирибонуклеиновой кислоты. Включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов; в клинической практике применяется с 1978 года.

¶История открытия

Противоопухолевые свойства цисплатина были обнаружены случайно. В 1965 году американский биофизик Барнетт Розенберг (Мичиганский университет) исследовал влияние электрического поля на рост бактерий Escherichia coli. В экспериментах с платиновыми электродами он заметил, что бактерии перестают делиться, но не погибают, а вытягиваются в длинные нити. Причиной оказалось соединение, образующееся при электролизе из материала электродов, — цис-диамминдихлорплатина. Розенберг установил, что вещество подавляет деление клеток, и предположил его противоопухолевый потенциал.

В 1969 году были опубликованы результаты экспериментов на мышах с перевиваемыми опухолями (саркома 180, лейкоз L1210), показавшие выраженное торможение роста новообразований. После доклинических и клинических испытаний Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило цисплатин в 1978 году. Препарат стал первым представителем класса платиновых цитостатиков и одним из ключевых достижений онкологии XX века.

¶Химические свойства и механизм действия

Цисплатин — плоский квадратный комплекс платины(II). В водных растворах относительно медленно гидролизуется: хлоридные лиганды замещаются молекулами воды, образуя реакционноспособные аквакомплексы. Именно эти формы взаимодействуют с биологическими мишенями.

Основная мишень — ДНК. Аквапроизводные цисплатина связываются преимущественно с атомами азота N7 гуанина, реже — аденина, формируя внутрицепочечные и межцепочечные сшивки (аддукты). Наиболее характерна 1,2-внутрицепочечная сшивка между соседними гуанинами. Такие повреждения нарушают репликацию и транскрипцию, вызывают остановку клеточного цикла и запускают апоптоз. Клетки, не способные эффективно репарировать аддукты, погибают.

Дополнительно цисплатин связывается с белками, РНК и мембранными структурами, однако ведущим считается повреждение ДНК.

¶Фармакокинетика

Препарат вводится внутривенно; при приёме внутрь неэффективен из-за низкой биодоступности. В крови значительная часть цисплатина связывается с белками плазмы. Вещество распределяется в тканях, накапливается в печени, почках, кишечнике, яичках и яичниках. Метаболизируется незначительно, выводится преимущественно почками, причём медленно: следовые количества определяются в течение нескольких месяцев. Период полувыведения в начальной фазе составляет десятки минут, в терминальной — несколько суток. Почечная недостаточность замедляет элиминацию и повышает токсичность.

¶Применение в онкологии

Цисплатин применяется как в монотерапии, так и в составе комбинированных схем. Основные показания:

• рак яичка и другие герминогенные опухоли (в сочетании с этопозидом и блеомицином — схема BEP, обеспечившая высокую излечимость);
• рак яичников, в том числе в комбинации с паклитакселом;
• немелкоклеточный и мелкоклеточный рак лёгкого;
• рак мочевого пузыря, уротелиальные карциномы;
• плоскоклеточный рак головы и шеи;
• рак желудка, пищевода, шейки матки;
• некоторые виды лимфом и сарком.

Препарат используется при неоадъювантной, адъювантной и паллиативной химиотерапии. Дозирование рассчитывается по площади поверхности тела и корректируется с учётом функции почек.

¶Побочные эффекты и токсичность

Токсичность цисплатина ограничивает его применение и требует сопроводительной терапии:

• Нефротоксичность — наиболее значимое осложнение; повреждаются канальцы почек. Профилактика включает гидратацию и форсированный диурез, применение амифостина.
• Ототоксичность — необратимое снижение слуха, особенно в высокочастотном диапазоне; чаще у детей и при повторных курсах.
• Нейротоксичность — периферическая сенсорная нейропатия, парестезии.
• Тошнота и рвота — выраженные; требуют мощных противорвотных средств (антагонисты серотониновых 5-HT₃-рецепторов, апрепитант).
• Миелосупрессия — умеренная, менее выражена, чем у многих цитостатиков.
• Электролитные нарушения — гипомагниемия, гипокалиемия, гипокальциемия.
• Аллергические реакции, анафилаксия при повторном введении.

Цисплатин классифицируется как канцероген и тератоген; при работе с ним соблюдаются меры защиты персонала.

¶Аналоги и производные

Для снижения токсичности разработаны производные платины:

• Карбоплатин — менее нефро- и нейротоксичен, но чаще вызывает миелосупрессию; применяется при тех же показаниях.
• Оксалиплатин — эффективен при колоректальном раке; характерна нейротоксичность.
• Недаплатин, сатраплатин, лобаплатин — препараты, внедрённые в отдельных странах, в том числе для преодоления резистентности.

Резистентность к цисплатину развивается за счёт усиления репарации ДНК, снижения накопления препарата в клетке, инактивации глутатионом и металлотионеинами.

¶Значение

Цисплатин остаётся одним из базовых цитостатиков мировой онкологии. Его внедрение радикально повысило выживаемость при герминогенных опухолях, которые до 1970-х годов считались фатальными. Препарат включён в рекомендации ВОЗ и ведущих онкологических сообществ. Исследования механизмов его действия заложили основы современной химиотерапии и разработки таргетных подходов к повреждению ДНК.